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學習重點 掌握兒茶酚胺合成順序，並記住metyrosine 競爭性抑制酪胺酸羥化酶，減少兒茶酚胺生成。 區分細胞膜上的NET與小囊膜上的VMAT；正腎上腺素作用終止最主要靠神經末梢 NET 再回收（uptake 1）。 比較 cocaine 阻斷回收、amphetamine 促進釋放、reserpine 耗竭儲存，以及 guanethidine 抑制釋放的差異。 熟記ephedrine 為長效混合作用型擬交感藥；modafinil 用於猝睡症。 辨認 guanethidine 與 guanadrel 共有的guanidine（胍基），並注意 guanethidine 在嗜鉻細胞瘤患者可能引起高血壓危象。 核心觀念 一、兒茶酚胺的合成與抑制 合成順序為Tyrosine → L-DOPA → Dopamine → Norepinephrine（NE）→ Epinephrine（Epi）。 Tyrosine → L-DOPA：由 tyrosine hydroxylase（酪胺酸羥化酶，TH）催化，在細胞質進行，是合成路徑的速率決定步驟。 L-DOPA → Dopamine：由芳香族 L-胺基酸脫羧酶催化，在細胞質進行。 Dopamine → NE：dopamine 經 VMAT 進入小囊後，由小囊內 dopamine β-hydroxylase 催化。 NE → Epi：由 PNMT 催化，主要見於腎上腺髓質。 Metyrosine是 α-methyl-L-tyrosine，甲基位於α 碳，不是 β 碳；活性較佳的是L 型，即（S）型。它作為酪胺酸類似物，競爭性抑制 TH，使下游 dopamine、NE 與 Epi 的生成減少。 Metyrosine 用於嗜鉻細胞瘤的兒茶酚胺過量控制，例如術前準備或無法手術者；不是治療本態性高血壓的常規藥物。它作用在合成階段，並非阻斷腎上腺素受體。 二、儲存、釋放與再回收 VMAT 是小囊膜上的單胺轉運體，將細胞質中的單胺送入小囊儲存。動作電位抵達神經末梢後，鈣離子內流，促使小囊以胞吐作用釋放 NE。 NE 作用於受體後，最主要經突觸前交感神經末梢上的 NET回收，稱為uptake 1。回收的 NE 可再經 VMAT 儲存，或在細胞內被 MAO 代謝。 Uptake 2是神經外組織的攝取，與擴散、代謝同屬其他清除途徑。MAO 位於粒線體外膜，COMT 也主要在細胞內作用，不可把兩者想成突觸間隙中負責快速清除 NE 的游離酵素。 三、影響儲存、釋放與回收的藥物 藥物主要作用判斷關鍵 Cocaine阻斷 NET，抑制 NE 再回收，使突觸間隙 NE 增加。屬於阻斷回收型；也可抑制 DAT、SERT。 Amphetamine作為轉運體受質進入末梢，干擾小囊儲存，促使單胺經細胞膜轉運體逆向外流。屬於促進釋放型，須與 cocaine 區分。 Reserpine抑制 VMAT，使單胺無法有效進入小囊，留在細胞質中被 MAO 分解。長期結果是 NE、dopamine 等儲存耗竭。 Guanethidine經 NET 進入神經末梢，累積於小囊並取代 NE，抑制神經刺激引起的 NE 釋放。長期降低交感作用，但初期可能促使 NE 釋放。 Amphetamine 的機轉要連成一條線：經 NET 進入正腎上腺素神經末梢；在多巴胺神經元亦可經 DAT 進入；干擾 VMAT 及小囊儲存，使細胞質單胺增加，再促使 NET 或 DAT 逆向轉運，增加突觸間隙的 NE 或 dopamine。 對於考試所列的作用，亦須辨認抑制 VMAT、減少單胺進入小囊與抑制 MAO；但 MAO 抑制作用較弱，較高濃度時才較明顯，不能取代「促進單胺釋放」作為主要機轉。 Guanethidine 用於嗜鉻細胞瘤患者可能誘發明顯升壓，甚至高血壓危象。另因其須經 NET 進入末梢，cocaine 或三環抗憂鬱劑阻斷 NET 時，可降低其降壓效果。 Guanethidine 與 guanadrel 共有 guanidine（胍基），不是 carbamate、amide 或 ester。Nicotine 主要刺激菸鹼型受體；cannabinoid 主要經 cannabinoid 受體作用，均非此處「阻斷 NET」的代表藥。 四、直接、間接與混合作用型 分類作用方式代表藥 直接作用型直接活化腎上腺素受體。Epinephrine、norepinephrine、isoproterenol、dobutamine、phenylephrine、ritodrine、clonidine。 間接作用型藉促進釋放或抑制回收，增加內源性單胺作用。Amphetamine、tyramine 為促進釋放型；cocaine 為阻斷回收型。Modafinil 為促進清醒藥，本單元歸入間接作用型。 混合作用型兼具直接活化受體與促進 NE 釋放。Ephedrine。 Ephedrine兼有直接與間接作用，可產生支氣管擴張，曾用於治療氣喘。其不具兒茶酚結構，不易被 COMT 代謝；α 位甲基也使其較不易被 MAO 分解，因此具有作用較持久、可口服的特性。反覆使用可能因可釋放的 NE 減少而產生快速耐受性。 Modafinil 用於猝睡症（narcolepsy），可促進清醒、改善白天過度嗜睡。其作用涉及 dopamine 轉運體抑制，不能直接套用 amphetamine 的小囊排空機轉；氣喘、休克及偏頭痛均不是此處應辨認的用途。 常考陷阱 「NE 主要由 COMT 或 MAO 分解而終止作用」：錯在忽略最主要的神經末梢 NET 再回收。神經外組織攝取也不是 uptake 1。 「NET 負責把 NE 裝進小囊」：NET 位於細胞膜；小囊儲存靠 VMAT。 「Amphetamine 單純阻斷 NET 而抑制回收」：本單元應以轉運體受質、進入末梢、促進逆向外流判讀；典型阻斷 NET 的代表是 cocaine。 「Reserpine 使突觸間隙 NE 持續增加」：其主要結果是小囊單胺儲存耗竭，交感功能下降。 「Guanethidine 是降壓藥，所以嗜鉻細胞瘤也安全」：須注意其初期釋放 NE 與誘發高血壓危象的風險。 「Metyrosine 是 β-methyl、（R）型較強、用於本態性高血壓」：均不符合考點；應記α-methyl、L／（S）型、競爭性抑制 TH、嗜鉻細胞瘤。 「能治療氣喘就一定是混合型」：分類取決於機轉。Ritodrine、isoproterenol 屬直接型；兼具直接與間接作用且長效的代表是 ephedrine。 記憶口訣 「NET 收回家，VMAT 裝入倉」：分清細胞膜回收與小囊儲存。 「古柯堵回收，安非促外流；利血平空倉，胍乙啶停出貨」：比較四種藥物的作用位置與結果。 「麻黃混合又長效，莫達清醒治猝睡」：ephedrine 對應混合型；modafinil 對應猝睡症。 「Metyrosine：α、S、競爭、嗜鉻」：串起結構、立體化學、機轉與用途。