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學習重點 辨認烷化劑的主要類別與代表藥，尤其是melphalan＝氮芥類、busulfan＝烷基磺酸酯類、carmustine／lomustine＝亞硝基脲類。 掌握 DNA 烷化位置與損傷型態：氮芥類主要作用於guanine N-7；busulfan、cyclophosphamide 可造成DNA 鏈間交聯。 區分活性中間體：氮芥類形成 aziridinium ion；procarbazine 掌握 methyl radical；dacarbazine 掌握 methyl carbocation。 熟記腦瘤用藥 lomustine、carmustine、temozolomide，以及 temozolomide 的結構、食物影響與骨髓抑制。 抗藥方向為GSH 增加、GST 活性增加、藥物攝入減少、DNA 修復增加，不可把 GST 的方向記反。 核心觀念 一、DNA 烷化與交聯 烷化劑本身或其活性代謝物具有親電子性，可與 DNA 的親核位置形成共價鍵。氮芥類如 cyclophosphamide、ifosfamide，主要烷化鳥嘌呤（guanine）的 N-7，因此判斷主要受作用鹼基時應選 guanine。 雙功能烷化劑具有兩個可反應部位，能形成 DNA 交聯；其中鏈間交聯（interstrand cross-linking）會將兩股 DNA 連接，阻礙解旋與複製。代表藥包括 cyclophosphamide、busulfan。Procarbazine、dacarbazine、temozolomide 則以甲基化作用為重點，不以雙功能鏈間交聯作為分類特徵。 甲基化劑也會造成 guanine O6-甲基化，此損傷可導致錯誤配對，與抗癌效果及抗藥性有關。必須區分「氮芥主要烷化 N-7」與「procarbazine 可造成 O6-methylguanine」，兩者並不矛盾。 二、烷化劑分類與結構辨識 類別代表藥物辨識重點 氮芥類（nitrogen mustards）Mechlorethamine、melphalan、chlorambucil、cyclophosphamide、ifosfamide活性形式可形成 aziridinium ion；melphalan 為帶有胺基酸結構的氮芥。 亞硝基脲類（nitrosoureas）Carmustine、lomustine脂溶性高，可通過血腦障壁，用於腦瘤。 烷基磺酸酯類（alkyl sulfonates）Busulfan四碳鏈兩端各接甲磺酸酯基，屬雙功能烷化劑。 乙烯亞胺類（ethylenimines／aziridines）Thiotepa具有三員含氮的 aziridine 環，屬烷化劑。 三氮烯類（triazenes）Dacarbazine經代謝活化後產生甲基化作用。 咪唑四嗪類（imidazotetrazines）Temozolomide環狀結構的甲基化劑，可自發轉化為 MTIC。 甲基聯胺類（methylhydrazines）Procarbazine掌握 methyl radical 與 guanine O6-甲基化。 Busulfan 的結構可記為 CH3–SO2–O–(CH2)4–O–SO2–CH3：中央是四碳鏈，兩端是磺酸酯。辨認結構圖時應找出這個骨架，不能只憑「含硫」判斷。 5-fluorouracil（5-FU）、6-mercaptopurine（6-MP）、pemetrexed均屬抗代謝藥；分別對應嘧啶類似物、嘌呤類似物及葉酸拮抗劑。Dacarbazine 是烷化／甲基化劑，不是抗代謝藥。 三、Cyclophosphamide 與 ifosfamide 兩者均為需代謝活化的 oxazaphosphorine 類前驅藥，屬氮芥系統。Ifosfamide 的結構分類應掌握為 phosphoramide mustard 衍生物，不可與 sulfur mustard、磺酸酯或 hydrazine 化合物混淆。 活化後的 mustard 代謝物主要烷化 guanine N-7，並可形成 DNA 交聯。Cyclophosphamide 的活性代謝物為 phosphoramide mustard；ifosfamide 則為 ifosforamide mustard。氮芥類反應的重要中間體是氮丙啶鎓離子（aziridinium ion）。 四、三種甲基化劑的比較 藥物活化與中間體用途及考試重點 Dacarbazine經肝臟代謝生成 MTIC，再產生具甲基化能力的物種；中間體辨識掌握 methyl carbocation。主要考惡性黑色素瘤（melanoma），也用於何杰金氏淋巴瘤。 Temozolomide生理條件下可非酵素性轉化為 MTIC，進一步產生 methyldiazonium ion，造成 DNA 甲基化。屬 imidazotetrazine，可用於多形性神經膠母細胞瘤。 Procarbazine經代謝活化；中間體辨識掌握甲基自由基（methyl radical）。可造成 guanine O6-methylation，用於何杰金氏淋巴瘤等。 Temozolomide 不是 indoline 衍生物。其重要且可限制劑量的毒性為骨髓抑制，包括血小板與嗜中性球減少。食物會降低其吸收速率與程度；口服時通常採空腹或睡前服用，以減少食物影響及噁心不適。 五、腦瘤用藥、脂溶性與劑型 藥物能否到達中樞神經系統與通過血腦障壁的能力有關；脂溶性是重要因素，但不能單憑脂溶性推定所有臨床用途。 Lomustine（CCNU）：亞硝基脲類，脂溶性高，採口服，可治療腦瘤。與 melphalan、6-MP、hydroxyurea 比較時，脂溶性最高者為 lomustine。 Carmustine（BCNU）：亞硝基脲類，可通過血腦障壁。常見給藥形式為靜脈注射與腦內植入晶片，不可將口服劑型套用於此藥。副作用包括噁心、嘔吐、延遲性骨髓抑制與肺毒性。 Temozolomide：可口服且能進入中樞神經系統，是神經膠母細胞瘤的重要藥物。 辨認腦瘤用藥時，應優先掌握 lomustine；mechlorethamine、pentostatin、vinblastine 並非此處要辨認的典型腦瘤治療藥。 六、烷化劑抗藥機制 Glutathione（GSH）增加：可與活性烷化物種結合，降低其對 DNA 的傷害。 Glutathione S-transferase（GST）活性增加：促進 GSH 結合與解毒，因此抗藥方向是增加。 藥物攝入減少：降低負責藥物進入細胞的運輸蛋白表現，可減少細胞內藥量；此機制的重要性依個別藥物而異。 DNA 修復能力增加：損傷更易被修復，藥效因而下降。MGMT 可移除 guanine O6 上的烷基，是 temozolomide 等藥物的重要抗藥相關蛋白。 判斷 cyclophosphamide 抗藥敘述時，GSH 增加、藥物輸入減少及 DNA 修復增加均符合抗藥方向；GST 活性降低不符合解毒增強的機制。 常考陷阱 將 carmustine 或 dacarbazine 歸為 antimetabolite：兩者均應歸入烷化劑；5-FU、6-MP、pemetrexed 才是抗代謝藥。 將所有含 mustard 的藥都當成 sulfur mustard 衍生物：ifosfamide 應掌握 phosphoramide mustard 衍生物。 把中間體配錯：氮芥配 aziridinium ion；procarbazine 配 methyl radical；dacarbazine 配 methyl carbocation。 把所有 DNA 損傷都當成交聯：busulfan、cyclophosphamide 可造成鏈間交聯；procarbazine 的辨識重點是甲基化，5-FU 則屬抗代謝作用。 把 O6-甲基化與其他作用混為一談：procarbazine 可造成 O6-甲基化；busulfan 並非甲基化劑，cisplatin 主要形成鉑與 DNA 的加合物及交聯，estramustine 則主要干擾微管。 把 lomustine 與 carmustine 的劑型互換：lomustine 口服；carmustine 掌握靜脈注射與植入晶片。 認為 temozolomide 屬 indoline：正確結構類別為 imidazotetrazine；腦瘤用途、骨髓抑制及食物降低吸收均須一併記住。 把 GST 降低當成抗藥原因：GST 是解毒酵素，活性增加才符合此抗藥機制。 記憶口訣 「Pro 自由，Dacar 正」：procarbazine 記甲基自由基；dacarbazine 記甲基正離子。 「洛口、卡注、替莫入腦」：lomustine 口服、carmustine 靜注，三者均須連結腦瘤用途。 「黑瘤 Dacar；抗藥三增一減」：dacarbazine 連結黑色素瘤；GSH、GST、DNA 修復增加，藥物攝入減少。