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學習重點 掌握CYP3A4的雙重第一：在本單元考試範圍中，人體肝臟含量最高、可代謝藥物種類最多的CYP同功酶，皆為CYP3A4。 熟記指定配對：glimepiride—CYP2C9、promethazine—CYP2D6、omeprazole—CYP2C19。 Paclitaxel由CYP2C8與CYP3A4氧化；其中生成6α-hydroxypaclitaxel的酵素是CYP2C8。 區分rivaroxaban的代謝酵素、代謝部位與構效關係：CYP3A4、CYP2J2參與氧化代謝，重要氧化部位為morpholinone部分。 熟記四組探針：caffeine—1A2、dextromethorphan—2D6、tolbutamide—2C9、erythromycin—3A4。 核心觀念 一、CYP450的含量與代謝範圍 CYP450是參與藥物第一相氧化代謝的重要酵素家族。不同同功酶的受質範圍不同，同一藥物也可能由多種酵素代謝。因此，讀題時應先分辨是在問主要代謝酵素、所有參與酵素，還是生成特定代謝物的酵素。 CYP3A4是本單元兩項比較的答案：人體肝臟P450同功酶中含量最高，以及可代謝藥物種類最多。這是兩個不同概念，不能由「含量高」直接推論所有藥物都主要由它代謝；指定藥物仍須依各自的代謝途徑判斷。 二、指定藥物與代謝酵素總整理 藥物應記酵素作答關鍵 GlimepirideCYP2C9生成具有活性的羥化代謝物M1 PaclitaxelCYP2C8、CYP3A46α-羥化由CYP2C8負責 PromethazineCYP2D6主要代謝酵素不是MAO-A或MAO-B OmeprazoleCYP2C19為主，另有CYP3A4參與主要羥化途徑與CYP2C19配對 RivaroxabanCYP3A4、CYP2J2氧化代謝位置須辨認morpholinone部分 三、Glimepiride：代謝後不一定立即失去活性 Glimepiride是磺醯脲類降血糖藥，主要經CYP2C9代謝，生成羥化代謝物M1；M1具有藥理活性，再進一步形成無活性的羧基代謝物M2。M1在人體整體降血糖作用中的貢獻不宜自行量化。 此處要建立的觀念是：藥物代謝不等於藥物失活。題幹即使強調「產生具有活性的代謝物」，glimepiride的酵素配對仍是CYP2C9，不會因此改成CYP3A4或CYP2D6。 四、Paclitaxel：依羥化位置區分酵素 Paclitaxel是taxane類抗癌藥，體內氧化代謝涉及CYP2C8與CYP3A4。兩者作用位置不同，不能只記住「紫杉醇由CYP代謝」。 酵素代表代謝物辨認重點 CYP2C86α-hydroxypaclitaxel辨認「6α」即可連結2C8 CYP3A43′-p-hydroxypaclitaxel參與另一位置的羥化 若問整體氧化代謝，應同時想到3A4與2C8；若限定生成6α-hydroxypaclitaxel，則應鎖定2C8。CYP3A2、CYP2C6是常見的大鼠同功酶名稱，不是本單元人體paclitaxel代謝的正確配對。 五、Promethazine與Omeprazole Promethazine是phenothiazine類第一代H1抗組織胺藥，其代謝物生成主要與CYP2D6有關。不能因分子含有胺基，就直接選擇單胺氧化酵素MAO-A或MAO-B；含胺結構本身不足以決定主要代謝酵素。 Omeprazole主要經CYP2C19參與的羥化途徑代謝，形成hydroxyomeprazole；CYP3A4也參與代謝，可生成omeprazole sulfone。因此，「有參與代謝」與「最主要途徑」必須分開判斷。本單元問主要代謝物生成時，應選CYP2C19。 六、Rivaroxaban：構效關係與代謝位置 Rivaroxaban是直接factor Xa抑制劑。辨認結構時，應分清chlorothiophene carboxamide、中央oxazolidinone骨架，以及morpholinone部分；不同部位的結合作用與代謝角色不能互換。 結構部位或變化應掌握的性質 Thiophene改為benzene會使活性下降，顯示環系替換會影響結合與活性 Morpholinone部分與factor Xa產生疏水性作用 Chlorothiophene carboxamide部分可參與與factor Xa的氫鍵作用 CYP3A4、CYP2J2參與的氧化代謝重要位置為morpholinone部分 Rivaroxaban另有非CYP途徑參與清除，不能把全部代謝都歸給CYP3A4與CYP2J2。就本單元的結構判讀而言，關鍵是不能把morpholinone的氧化代謝位置換成中央oxazolidinone環。即使酵素名稱寫對，代謝部位錯誤，整句仍是錯誤敘述。 此外，oxazolidine與oxazolidinone並非完全相同的結構名稱；rivaroxaban中央骨架應辨認為oxazolidinone。作答時應同時檢查環的名稱與所指位置。 七、CYP探針藥物：以特定代謝反應評估活性 探針藥物是利用其特定代謝反應，評估某一CYP同功酶的活性。重點是該反應對目標酵素具有足夠的選擇性，不表示整個藥物只能由單一酵素代謝。 同功酶代表探針藥物記憶連結 CYP1A2Caffeine咖啡因配1A2 CYP2D6DextromethorphanO-去甲基化形成dextrorphan CYP2C9Tolbutamide與glimepiride同記2C9 CYP3A4Erythromycin可利用其N-去甲基化反應評估活性 常考陷阱 看到CYP3A4就選：它雖然代謝藥物種類最多，卻不是每個藥物的主要酵素。Glimepiride、promethazine、omeprazole仍須分別配對2C9、2D6、2C19。 把paclitaxel的全部代謝與特定產物混為一談：整體涉及2C8與3A4；指定6α-hydroxy產物時選2C8。 把活性代謝物當成原藥尚未代謝：Glimepiride經2C9生成M1後，代謝物仍可保有活性。 把次要途徑當主要途徑：Omeprazole確實涉及3A4，但本單元主要代謝物的酵素配對是2C19。 由官能基直接猜酵素：Promethazine含胺基，不代表主要由MAO代謝；應記CYP2D6。 Rivaroxaban只檢查酵素、不檢查部位：CYP3A4／2J2名稱正確，若搭配錯誤的oxazolidinone羥化位置，仍須判錯。 因morpholinone含極性原子就否定疏水作用：與蛋白質的結合可包含多種作用；本單元應保留其疏水性作用的配對。 探針配對互換：評估3A4選erythromycin；caffeine、dextromethorphan、tolbutamide各有不同的代表酵素。 記憶口訣 「三A四，量多、種類多」：肝臟含量與代謝藥物種類兩項都記3A4。 「紫杉六α找二C八，整體還有三A四」：同時記住特定產物與完整酵素組合。 「格列九、普羅六、歐美十九」：glimepiride配2C9、promethazine配2D6、omeprazole配2C19。 「咖啡一A二，右美二D六；甲苯磺脲二C九，紅黴三A四」：一次串起四組探針。 「利伐氧化看嗎啉，中央環別換位置」：rivaroxaban的氧化代謝重點記morpholinone。