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學習重點 掌握 CYP450 的血基質鐵結構，以及還原態與 CO 結合後在 450 nm 的特徵吸收。 分清第一相代謝的氧化、還原、水解；判斷時比較反應前後官能基，不能只看代謝物名稱。 熟悉芳環與碳鏈羥化、硫氧化、α 碳氧化及脫氫芳香化，並區別 CYP450 與 FMO 的反應特性。 記住代表藥物的代謝途徑，理解第一相代謝通常提高極性，但不一定使藥物失活。 掌握苯基脂肪酸經 β-氧化後的碳鏈縮短規則，並能辨認酯水解與氧化產物。 核心觀念 一、CYP450 的結構與氧化機轉 CYP450 是含血基質（heme）鐵的酵素，活性中心金屬為 iron，不是鎂、銅或鋅。血基質鐵以半胱胺酸的硫作為軸向配位基。還原態的二價鐵與一氧化碳 CO形成複合物後，在 450 nm 出現特徵吸收，為其命名由來。 CYP450 的典型氧化作用屬於單加氧反應：一個氧原子進入受質，另一個氧原子被還原成水。主要需要 CYP450 蛋白、NADPH 提供還原力及 O2；NADH 可透過相關電子傳遞系統參與部分反應。不能將 NADPH 與 NADH 解讀為每次反應都必須同時存在。 CYP 的活性氧物種通常偏好攻擊電子較豐富的位置；實際代謝位置也受立體障礙、受質與酵素結合方式及碳氫鍵性質影響。常見位置包括芳環、苄位、烯丙位，以及鄰近 N、O、S 的 α 碳。Esterase 是水解酵素，不是典型 CYP 氧化系統的必要因子。 二、第一相代謝與 FMO 第一相反應包括氧化、還原與水解，可導入或暴露羥基、羧基、胺基等官能基，通常提高藥物極性，利於後續接合或排泄。第一相不一定由 CYP 催化，也不一定要先經第一相才能進行第二相接合。 比較項目CYP450FMO 主要輔基含鐵血基質黃素 FAD 典型反應芳環及碳鏈羥化、環氧化、去烷基化、N／S-氧化等以親核性雜原子氧化為主，尤其 N-氧化及 S-氧化 環氧化辨識可催化烯鍵等部位形成環氧化物本單元以不進行 epoxidation作為判斷重點 FMO 的典型特徵是雜原子氧化。不要將所有羥化反應都歸給 FMO，也不要用「FMO 只能氧化 N、S」作為絕對規則。 三、氧化反應的結構判讀與代表藥物 反應型態結構變化與代表例 芳環羥化芳環上的氫被羥基取代。Piroxicam 的 pyridine 環以羥化為重要途徑，生成 5′-hydroxypiroxicam；不能只因有環上氮就選 N-oxide formation。 碳鏈羥化脂肪族碳上的 C–H 轉成 C–OH。Valproic acid可發生碳鏈羥化；docetaxel 經 CYP3A4 生成 hydroxydocetaxel 也屬氧化。 甲基逐步氧化–CH3 → –CH2OH → –CHO → –COOH。Tolbutamide的芳環甲基可氧化為羧酸；terfenadine → fexofenadine亦屬氧化。 S-氧化硫醚轉為亞碸，即 sulfoxidation。Axitinib的重要代謝反應為此類，不應優先選 N-demethylation。 α 碳氧化含氮環中鄰近氮的碳可被氧化成羰基，形成環狀醯胺。Phenmetrazine → lactam屬氧化。 脫氫芳香化Felodipine的 1,4-dihydropyridine 環脫氫成 pyridine 環，屬氧化；沒有增加氧原子也能是氧化。 鄰近雜原子的 α 碳氧化可有不同後續結果，例如去烷基化或生成羰基，不能全部視為同一種產物。判斷 lactam 時，重點是環內原有碳被氧化，形成與氮相鄰的羰基。 四、還原、水解與活性代謝物 反應代表藥物與判斷關鍵 酮基還原Oxcarbazepine → licarbazepine：C=O 轉成 CH–OH，屬還原，生成具抗癲癇活性的單羥基衍生物。 偶氮還原Prontosil → sulfanilamide：偶氮鍵 –N=N– 經還原裂解，產生具抗菌活性的 4-aminobenzenesulfonamide。 酯水解Diphenoxylate → difenoxin：酯基水解成羧酸，代謝物仍有活性。Cocaine 也具有重要的酯水解途徑。 醯胺水解醯胺鍵經水解產生相應的酸與胺類片段；不可與胺類氧化生成醯胺混淆。 結構含易水解的酯鍵 –C(=O)–O–時，應考慮 esterase；但不能只因分子具有酯鍵，就斷定所有藥物都以水解為主要途徑。UGT 負責葡萄糖醛酸接合；epoxide hydrolase 則催化環氧化物水解。 第一相可能使藥物失活，也可能產生活性代謝物。除上述例子外，fexofenadine 及 4-hydroxypropranolol 亦具藥理活性。 五、Nateglinide 與缺少名稱的結構判讀 Nateglinide 的氧化可發生於異丙基側鏈或環上，形成羥化等產物。判讀是否為氧化代謝物，應逐一比較官能基與碳骨架變化：碳氫鍵轉成碳氧鍵、醇變成羰基或羧酸，通常屬氧化；醯胺鍵裂解則應考慮水解，接上葡萄糖醛酸則屬接合。 不能只憑「多一個氧」判斷氧化，因為水解及接合產物也可能含有更多氧。結構圖未提供時，無法指定未知化合物的代謝位置或判定某張產物圖的反應類型，應以實際官能基變化為準。 六、苯基脂肪酸的 β-氧化 β-氧化每輪由羧酸端縮短兩個碳。對本單元的直鏈苯基脂肪酸，計算側鏈碳數時須把羧基碳一起算入： 側鏈總碳數為偶數：最終留下 phenylacetic acid，結構為 C6H5–CH2–COOH。 側鏈總碳數為奇數：最終留下 benzoic acid，結構為 C6H5–COOH。 C6H5–(CH2)11–COOH 的側鏈共 12 個碳，逐次縮短後留下苯乙酸 phenylacetic acid。這是氧化裂解，不能與在末端碳引入羥基的 ω-氧化混為一談。 常考陷阱 450 nm 的配位氣體是 CO。O2 參與催化氧化；CO2 不是命名所依據的氣體。 「CYP 含鎂、偏好缺電子位置」皆不正確。應記血基質鐵與電子較豐富的位置。 有 hydroxy 不一定是氧化。C–H 變 C–OH 是羥化氧化；酮基 C=O 變 CH–OH 是還原。 氧化不一定增加氧原子。Felodipine 脫氫芳香化仍屬氧化。 生成羧酸不一定是水解。甲基逐步變羧酸是氧化；酯轉成羧酸才需考慮水解。 Lactam 是環狀醯胺。Phenmetrazine 形成 lactam 是氧化，不能因看到醯胺便選水解。 區分羥化位置。Valproic acid 可在碳鏈羥化；propranolol 常考的是萘環羥化。 不以「羥化最常見」猜所有結構題。須先確認酯鍵、硫醚、酮基及芳環等可代謝部位。 記憶口訣 「鐵心配 CO，吸收四五零」。 「碳加羥是氧化，酮變醇是還原」。 「偶氮斷、酮變醇，兩者都走還原門」。 「甲基變酸、二氫變芳，都是氧化」。 「側鏈含酸碳，偶留苯乙、奇留苯甲」：適用於上述直鏈苯基脂肪酸的 β-氧化判讀。