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學習重點 多晶型是同一藥物具有不同晶格排列；化學結構、分子量相同，但溶解度、溶離速率、熔點、密度、安定性與壓縮性質可能不同。 晶型影響口服製劑的主要途徑是水溶解度與溶離改變，進而影響吸收及生體可用率。 一般非晶型溶離較快；安定晶型的溶解度與溶離速率通常低於亞安定晶型，但不能直接保證亞安定型的生體可用率一定較高。 結晶水的影響須記藥物實例：ampicillin 無水物較易溶，erythromycin 二水合物溶解度最好。 分清晶型分析與粒徑分析，以及風化失水、吸濕得水、潮解吸水至溶解。 核心觀念 一、多晶型：分子相同，固態排列不同 多晶型（polymorphism）指相同化合物形成不同晶體結構。各晶型的化學組成與分子量相同；溶解後若形成相同化學物種，其化學反應性相同。但晶格排列不同，會改變固態物理性質。 比較項目不同晶型間的關係 化學結構、分子量相同 溶液中的化學反應形成相同化學物種時相同 熔點、密度、溶解度、溶離速率可能不同 安定性、壓縮性質、生體可用率可能不同，不能一律視為相同 水合物與無水物涉及結晶水含量不同，應與化學組成相同的嚴格多晶型概念區分；非晶型則沒有晶體的長程規則排列。 二、安定晶型、亞安定晶型與非晶型 在一定溫度與壓力下，安定晶型的自由能較低；亞安定晶型自由能較高，可能隨時間或製程條件轉為安定晶型。一般而言，亞安定晶型較易溶解、溶離較快。 型態溶解與溶離的一般傾向安定性與注意事項 安定晶型溶解度較低、溶離較慢熱力學上較安定 亞安定晶型溶解度較高、溶離較快可能轉晶，吸收優勢未必能維持 非晶型通常較結晶型容易溶離通常較不安定，可能再結晶 非晶型沒有完整晶格，因此通常有較高的表觀溶解度與較快的溶離速率；不能說成完全不需要克服分子間作用力。固態熱力學安定性也不等於所有條件下的化學降解速率。 Methylprednisolone 晶型 I 為安定型，晶型 II 為次安定型；比較兩者時，晶型 I 的熔點較高。不要把溶解度、體外溶離或口服吸收誤列為晶型 I 較高的項目，也不要將此熔點關係無條件套用於所有多晶型系統。 三、晶型影響藥效的代表藥物 Chloramphenicol palmitate：非晶型較結晶型容易溶解。多晶型中，α 型較安定、溶離較差；β 型為亞安定型，溶離與口服利用較佳。差異來自晶體結構，不能直接歸因於 α 型顆粒較大。相關口服懸液的血中濃度比較，重點是結晶多型性。 Novobiocin：非晶型的口服吸收較佳，最高血中濃度高於結晶型。 Penicillin G 鈉鹽／鉀鹽：結晶型的化學安定性優於非晶型；sodium penicillin G 結晶型供肌肉注射，可產生令人滿意的藥效。這與「非晶型通常較不安定」的原則一致。 鋅胰島素懸液：速效型 prompt insulin zinc suspension 為非晶型；長效型 extended insulin zinc suspension 為結晶型。非晶型較快溶解，結晶型溶解較慢、作用較持久。 四、結晶水與溶解、吸收 水合物的水分子參與晶體結構，可能改變晶格安定性及溶解行為。許多藥物的無水物較水合物易溶，但不是結晶水越少就一定越好溶。 藥物應掌握的比較 Ampicillin無水物的水中溶解度優於三水合物；三水合物口服吸收較差。結晶水數比較以 0 個最佳。 Caffeine無水物的體外溶離速率大於水合物。 Erythromycin二水合物的水中溶解度最好；不可套用無水物必較佳的規則。 Erythromycin 的水合物與無水物溶解行為不同，也會影響胃腸道中的安定性及吸收表現。因此不能認定無水物的吸收優於二水合物，也不能認定單水合物一定優於二水合物。 五、粒徑、成鹽與界面活性劑 Griseofulvin：降低粒徑可增加比表面積，促進溶離。微粉化至約 2.6 µm 的顆粒，相較 10 µm 顆粒通常具有較佳吸收與較高最高血中濃度，不能視為相同。 Tolbutamide：鈉鹽較游離型易溶，相關比較中降血糖作用較佳。Tolbutamide 為弱酸性藥物，游離型應理解為游離酸型。 界面活性劑：適量可改善濕潤、增進溶離；效果取決於種類與濃度。微胞增溶、游離藥物濃度與吸收不是同一概念，不能認定加得越多，溶離或吸收必然越好。 六、晶型分析與製劑品質 高溫載臺顯微鏡可觀察受熱時晶體、熔融及相變化；微差掃描熱量測定法（DSC）與微差熱分析（DTA）可利用熱事件協助辨識固態型態；X 光繞射亦是晶型鑑別的重要工具。 動態光散射（DLS）主要測量分散粒子的水動力粒徑，不能直接用來鑑別晶型。 口服主成分具有多晶型時，生體相等性評估主要關注水溶解度差異是否改變溶離與吸收，不能直接推論晶型改變了腸道吸收機轉或肝臟代謝速率。 在主成分物理特性變更的考點中，應優先掌握溶解度改變可能顯著影響錠片品質與功效，屬須事先核准的關鍵變更。實務管理仍依適用規範及變更內容判定；黏彈性、脆裂性與塑性也可能影響製造品質，不宜說成完全不重要。 七、風化、吸濕、潮解與共熔 現象判斷關鍵代表例子 風化（efflorescence）水合結晶在大氣中自發性失去結晶水醋酸鈉三水合物在適當乾燥條件下可風化 吸濕（hygroscopicity）吸取空氣水分，未必形成溶液Aspartame、carbomer 潮解（deliquescence）吸水至固體自身溶解成溶液Sodium bromide 共熔（eutectic）固體混合後熔點降低，可能在室溫液化，無須吸水樟腦與薄荷腦 吸濕與潮解受環境濕度、溫度及固態型態影響。在本單元的粉末分類比較中，sodium acetate 為不屬於吸濕、潮解粉末的選項，宜連結其水合物的風化特性記憶。 常考陷阱 「不同晶型分子量不同」錯；「不同晶型溶解度、密度、壓縮性及安定性均相同」也錯。相同的是分子，可能不同的是固態性質。 「亞安定型生體可用率一定較高」過度推論；較可靠的判斷是安定型通常溶離較慢。 「非晶型一定較安定」錯；penicillin G 鈉／鉀鹽也是結晶型較安定，並非反例。 「Ampicillin 三水合物較好吸收」「erythromycin 無水物一定較佳」均錯，兩者須分開記。 「Chloramphenicol palmitate α 型溶離差是因顆粒較大」錯；晶型與粒徑是不同因素。 「DSC、DTA 只能測粒徑」「DLS 可直接判別晶型」均錯。 「失去結晶水是潮解」錯；失水是風化，吸水至溶解才是潮解。 記憶口訣 「同分子，異晶格；溶離變，吸收變。」 「胺苄無水好，紅黴二水好。」 「速效無晶，長效有晶。」 「風化失水，吸濕得水，潮解成水。」