注射用無菌粉劑、冷凍乾燥與重組

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建立於 2026年10月25日

學習重點 注射用無菌粉劑主要以無菌乾粉充填或冷凍乾燥製備；一般而言，凍乾成本較高，但較容易掌握含量均一性。 冷凍乾燥以冰的昇華移除主要水分；須區分冷凍、主要乾燥與次要乾燥的目的及溫度控制。 凍乾處方的固體含量一般以5～30%較適當；甘露醇常作為填充劑，蛋白質製劑則需考慮加入保護劑。 重組須使用符合藥品要求的注射用稀釋液；重組裝置與靜脈輸注混合液調配，都須兼顧無菌操作及相容性。 核心觀念 一、無菌粉劑的用途與製備 藥物在水溶液中不安定時，可製成注射用無菌粉劑，於使用前加入適當稀釋液重組。乾粉充填與冷凍乾燥都須維持製程無菌，冷凍乾燥本身不是滅菌方法。 比較項目無菌乾粉充填冷凍乾燥 基本做法將已無菌製得的粉末定量充填將藥物溶液無菌充填後，在容器內凍乾 一般成本較低較高，設備與製程較複雜 含量均一性較受粉末流動、分裝等因素影響藉均一溶液定量充填，較容易掌握 操作問題濕度過高易吸潮；過低易產生靜電須控制冷凍、真空、供熱及乾燥終點 產品性質依原料粉末而定一般形成多孔性固體，重組較快；可含非晶型或結晶成分 典型凍乾製備順序：溶解藥品 → 無菌過濾 → 無菌充填 → 減壓冷凍乾燥。可過濾除菌的是凍乾前的藥物溶液；先以液體定量分裝，再在瓶內乾燥，有助於控制每瓶含量。 凍乾適合對熱不安定的藥物，產品多孔、有利重組，且可在溶液階段過濾除菌；但操作並不簡便，通常成本高、耗能且耗時。 乾粉注射劑是否含添加物，須依個別處方判斷。本單元應記住：Ampicillin sodium 的乾粉注射劑不含任何添加物，不能將此特性推廣至所有抗生素粉劑。 二、冷凍乾燥的原理與階段 冷凍乾燥先使水凝固，再於減壓條件下，讓冰直接轉成水蒸氣，稱為昇華（sublimation）。基本物理過程為冷凍 → 凝固 → 減壓 → 昇華，主要除水原理不是液態水蒸發。 主要乾燥須建立有利冰昇華的低壓條件，不能將操作描述為在水的三相點溫度與壓力「以上」進行。判斷製程時，還須區分產品溫度與設備層板溫度，不能將兩者視為相同。 階段主要目的控制重點 冷凍使溶液中的水凝固依本單元的一般考法，產品應冷卻至共熔溫度以下 主要乾燥減壓，使冰昇華，移除大部分水分適度供熱，產品溫度維持在塌陷溫度以下 次要乾燥以脫附方式移除殘留吸附水、結合水可提高溫度，一般藥物常見約20～40℃ 共熔溫度（eutectic temperature）是結晶性系統中，冰與溶質晶體可與液相共存的特徵溫度。冷凍階段須充分降溫，避免仍有液相；非晶型系統則另須考慮其玻璃轉移等性質。 塌陷溫度（collapse temperature）是凍乾結構可能失去支撐、發生塌陷的臨界溫度。主要乾燥若產品過熱，可能破壞孔隙結構，影響乾燥與重組。 冷凍時可見約－10～－40℃的操作範圍，但實際須依處方臨界溫度決定。昇華需要吸熱，因此主要乾燥必須適度導入熱能，不能認為全程低溫就完全不可供熱。 次要乾燥的一般考試範圍為20、30、40℃均可能，不是只限某一溫度，也不應將此範圍當成所有製劑的固定條件。乾燥完成後，應在維持無菌與防潮的條件下封閉容器、解除真空並取出。 三、凍乾處方、保護作用與噴霧搭配 凍乾製劑的固體含量一般以5～30%較適當。低劑量藥物可加入填充劑，增加乾燥後固體體積，形成可支撐的凍乾餅。 賦形劑功能判斷關鍵 填充劑（bulking agent）提供固體體積與凍乾餅結構；常考代表為甘露醇（mannitol） 防腐劑（preservative）抑制微生物生長，不能取代無菌製程 抗氧化劑（antioxidant）降低藥物氧化 等張劑（tonicity agent）調整滲透壓 賦形劑可能具有多種作用，但問到甘露醇增加凍乾內容物體積時，應判斷為填充劑。Sucrose、dextran、glycine 等也可在處方中發揮相關作用，本單元「最常用填充劑」的辨識重點仍為甘露醇。 冷凍及乾燥都可能使蛋白質變性，故常加入適量保護劑，如蔗糖、海藻糖。凍乾產物常含非晶型成分，不能因此認為不易吸潮，仍須注意密封防潮。 噴霧造粒與冷凍乾燥搭配時，重點是先藉噴霧分散形成較大表面積，以利後續冷凍乾燥。不是先凍乾來幫助噴霧，也不是以抽真空協助噴霧階段脫水。 四、臨用前重組與裝置 重組稀釋液須依產品標示選擇，並確認給藥途徑、相容性及重組後濃度。無菌注射用水、氯化鈉注射液與葡萄糖注射液可作為適當產品的重組液，但不代表每種藥品皆可任選。 無菌純淨水（Sterile Purified Water）不可用於注射。「無菌」不等於符合注射用水的內毒素等品質要求，不可因已無菌就拿來重組後皮下注射。 特殊重組裝置可使粉末與稀釋液於使用前才接觸，並減少移液時暴露於空氣，適合溶液中不安定的藥物。 Mix-O-Vial：具有兩個獨立腔室，可分別容納無菌粉末與稀釋液，臨用前混合。其稀釋液並非一律禁止含防腐劑，仍依產品與用途決定。 ADD-vantage、Monovial safety guard：均為本單元應辨識的重組或保護裝置名稱。 Mix-best：不屬於本單元所列的已上市同類裝置。 五、靜脈輸注混合液的無菌調配 IV admixture 應在適當無菌調配環境中製備，例如合適的層流工作櫃；操作人員須遵守無菌操作規範，並減少周圍人員走動，降低污染機會。 同一時間給藥，不代表可以混入同一袋輸注液。混合前須確認藥物與輸注液、藥物彼此之間的物理及化學相容性與安定性，避免沉澱、變色或降解；外觀無異常也不保證相容。 常考陷阱 「乾粉充填成本較高」：一般比較下錯誤；成本較高的是冷凍乾燥。 「凍乾可滅菌」：應理解為凍乾前溶液可過濾除菌，不能把凍乾本身當作滅菌步驟。 「主要乾燥不可供熱」：錯誤；昇華需要熱能，關鍵是控制產品溫度，避免塌陷。 「非晶型所以不吸潮」：錯誤；凍乾製劑仍可能容易吸潮。 「冷凍看塌陷、主要乾燥看共熔」：階段配對顛倒；應記冷凍看共熔，主要乾燥防塌陷。 「甘露醇在此主要作等張劑」：增加凍乾餅體積時應選填充劑。 「Mix-O-Vial 稀釋液絕不可含防腐劑」：過度絕對，並非裝置的一般限制。 「無菌液體都能注射」或「同時給的藥都能混袋」：均錯；須分別確認注射級品質與混合相容性。 記憶口訣 「溶、濾、裝、凍」：溶解、無菌過濾、無菌充填、凍乾。 「冷、凝、減、昇」：冷凍、凝固、減壓、昇華。 「冷凍看共熔，主乾防塌陷；次乾二到四十」：掌握各階段控制重點。 「甘露撐體積，固體五到三十；純淨非注射，混袋查相容」。