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學習重點 第一相為非合成性反應，包括氧化、還原、水解；sulfoxidation、deamination、demethylation 都屬第一相。 第二相為結合反應，包括葡萄糖醛酸化、硫酸結合、甘胺酸結合、穀胱甘肽結合、乙醯化及甲基化；藥物可直接進行第二相，不一定先經第一相。 在常見結合途徑中，葡萄糖醛酸化容量較大，在臨床治療濃度下最不易呈現非線性動力學。 多數結合反應增加極性，但乙醯化可遮蔽極性官能基，使代謝物極性降低；甲基化也常有類似效果。 代謝不等於失活或解毒：codeine 去甲基化可生成具療效的 morphine；乙醯化及硫醇尿酸途徑也可能與毒性有關。 核心觀念 一、第一相與第二相的分類 第一相（Phase I）又稱官能基化反應，主要透過氧化、還原或水解，導入或暴露羥基、胺基、羧基等官能基，屬於非合成性反應。CYP450 是重要的氧化酵素系統，但不是所有第一相反應都由 CYP450 催化。 第二相（Phase II）又稱結合反應，將藥物或代謝物與內生性物質或基團結合，屬於合成性反應。產物通常較易排泄，但不能據此推論所有第二相產物都沒有活性或毒性。 比較項目第一相第二相 基本性質非合成性、官能基化合成性、結合 主要反應氧化、還原、水解葡萄糖醛酸化、硫酸結合、胺基酸結合、穀胱甘肽結合、乙醯化、甲基化 極性變化通常增加，須視反應而定通常增加；乙醯化、甲基化為常見例外 活性與毒性可失活、產生活性代謝物或毒性產物多數有利排泄，但仍可保留活性或涉及毒性 「第一相、第二相」是反應分類，不是必經順序。原型藥物若已有可供結合的官能基，即可直接進行第二相，例如 morphine 可直接葡萄糖醛酸化。 二、反應名稱的辨認 反應名稱分類判斷重點 Sulfoxidation，硫氧化第一相氧化硫醚氧化成亞碸，不是硫酸結合 Deamination，去胺第一相常見形式為氧化去胺 Demethylation，去甲基化第一相屬去烷基化，常經氧化機制進行 Hydroxylation，羥化第一相氧化引入羥基 Ester hydrolysis，酯水解第一相水解酯鍵裂解，通常生成羧酸與醇 Methylation、acetylation第二相分別轉移甲基、乙醯基 Mercapturic acid synthesis，硫醇尿酸生成第二相途徑與穀胱甘肽結合及後續處理有關 葡萄糖醛酸化是最常見的第二相反應。Amide conjugation 並不是最常見者；也要區分「醯胺結合」與「醯胺水解」，後者屬第一相。 三、結合反應容量與非線性動力學 容量（capacity）是代謝途徑可處理藥物的能力，受酵素活性、結合物質及輔因子供應等因素影響。當藥物量增加，使代謝途徑逐漸飽和，消除速率便可能無法與濃度等比例增加，造成非線性動力學。 結合途徑容量與飽和特性相關物質 葡萄糖醛酸化容量較大，治療濃度下較不易飽和UDPGA 硫酸結合容量較有限，較易受到輔因子供應限制PAPS 甘胺酸結合可能因結合能力與甘胺酸供應而受限Glycine 穀胱甘肽結合大量反應性代謝物可消耗 GSH，使解毒能力受限GSH 因此，在上述途徑中比較「容量較大」或「臨床治療濃度下最不易非線性」，應掌握葡萄糖醛酸化。這是相對比較，不能延伸成「葡萄糖醛酸化永不飽和」，也不能認為其他途徑在所有治療劑量下都一定呈非線性。 四、代謝反應對極性的影響 葡萄糖醛酸化與硫酸結合通常增加極性，有利於經尿液或膽汁排泄。Ester glucuronide 是葡萄糖醛酸結合物，通常也比原型藥物更具極性；不能因名稱中有 ester，就誤認為極性下降。 乙醯化是重要例外。例如胺基經乙醯化形成醯胺，可降低胺基的鹼性及離子化能力，遮蔽原有極性官能基，使代謝物極性降低。甲基化也常因遮蔽羥基等官能基而降低極性。 酯水解則通常增加極性，因為會暴露羧酸或羥基。比較乙醯化、酯水解、葡萄糖醛酸結合與硫酸結合時，應辨認乙醯化是極性下降的代表。極性與實際水溶性相關，但水溶性仍受酸鹼值、離子化及分子結構影響。 五、活性代謝物與代謝毒性 Codeine 經 CYP2D6 催化 O-demethylation，生成 morphine，是產生具療效代謝物的經典例子。去甲基化屬第一相，卻可形成止痛作用更強的產物，顯示第一相不一定使藥物失活。 相較之下，amphetamine 的去胺與 phenobarbital 的羥化，主要作為去活化途徑理解。Acetaminophen 的苯環羥化也不是此處具療效代謝物的代表；其重要毒性途徑是氧化形成反應性代謝物 NAPQI，不能將 NAPQI 生成簡化成苯環羥化。 第二相也可能與毒性有關： 乙醯化：部分 sulfonamides 的乙醯化產物水溶性較差，可能形成結晶尿；乙醯化相關代謝也可能參與某些藥物的毒性形成。 穀胱甘肽結合／硫醇尿酸途徑：通常有解毒功能，GSH 結合物經後續處理形成 cysteine 結合物，再經 N-乙醯化形成 mercapturic acid。但部分化合物可在此途徑的中間步驟被生物活化，產生腎毒性等傷害。 因此，「乙醯化及硫醇尿酸途徑可能造成毒性」可以成立；關鍵在「可能」，不是所有結合產物都具有毒性。 常考陷阱 「Sulfoxidation 是硫酸結合」：錯。前者是第一相氧化；sulfate conjugation 才是第二相。 「Methylation 與 demethylation 同屬第二相」：錯。加甲基屬第二相，去甲基化屬第一相。 「藥物必須先經第一相」：錯。已有合適官能基即可直接結合。 「第一相是合成性反應」：錯。第一相為非合成性，第二相為合成性。 「最常見的第二相反應是 amide conjugation」：錯。應掌握葡萄糖醛酸化。 「容量大代表絕不飽和」：錯。葡萄糖醛酸化是相對較不易飽和，尤其要保留「臨床治療濃度下」的條件。 「結合後極性必定增加，且一定解毒」：錯。乙醯化可降低極性；部分結合途徑可能涉及毒性。 「去甲基化一定失活」：錯。Codeine 經 O-去甲基化生成具療效的 morphine。 記憶口訣 「一相氧還水，二相做結合」：第一相是氧化、還原、水解。 「葡容量大，治療較不滿」：葡萄糖醛酸化容量較大，治療濃度下最不易非線性。 「乙醯遮極性，可待因脫甲成嗎啡」：連結極性下降與活性代謝物兩大重點。