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學習重點 分清總濃度、結合型濃度與游離型濃度；藥效通常與作用部位的游離藥物濃度較直接相關。 蛋白結合具有有限容量；藥物濃度接近可用結合部位濃度時，容易飽和，游離分率隨濃度上升而增加。 掌握血漿蛋白降低的機轉，以及血漿、組織結合對分布體積的影響。 會判讀Scatchard plot，並利用清除率、給藥間隔與游離分率計算穩態平均游離濃度。 區分蛋白置換的瞬間效應與後續分布、清除；熟記指定藥物間的結合率高低。 核心觀念 一、蛋白結合率與游離分率 血漿總濃度以 Cp 表示，結合型濃度為 Cb，游離型濃度為 Cu： Cp = Cb + Cu游離分率 fu = Cu／Cp蛋白結合率 = Cb／Cp = 1 − fuCu = fu × Cp 例如結合率為 90%，游離分率就是 10%，計算游離濃度應乘以 0.1。藥物與蛋白的結合通常可逆；結合型可隨游離藥物減少而解離，具有儲庫作用。一般而言，游離藥物較能跨膜、分布至組織、接近受體，也可供腎絲球過濾；但不能把所有代謝與排除途徑都簡化成完全相同的規則。 白蛋白是重要的血漿結合蛋白，常結合酸性藥物。總濃度相同，不代表游離濃度或藥效相同。 二、游離藥物與抗生素抑菌作用 同一抗生素在相同總濃度下，配於不含蛋白的緩衝液與血清中，可因蛋白結合而呈現不同抑菌效果。血清蛋白結合部分抗生素，使血清中的游離濃度較低，可擴散並發揮抑菌作用的藥物減少，抑菌圈因而較小。 判斷重點是「相同總濃度下的游離濃度差異」。不能僅因出現 pH 資訊，就直接以 pH-partition theory 解釋蛋白結合造成的差異。 三、蛋白結合飽和與非線性圖形 蛋白結合部位有限。藥物濃度遠低於可用結合部位濃度時，結合率可近似固定；藥物濃度與血漿蛋白濃度相當時，較容易觀察到飽和。嚴格比較容量時，應考慮莫耳濃度及每個蛋白的結合部位數。 比較項目未明顯飽和逐漸飽和 游離分率 fu近似固定隨藥物濃度上升而增加 Cb 對 Cp近似直線逐漸趨平，接近結合容量上限 Cu 對 Cp近似直線斜率增加，呈向上彎曲趨勢 當結合部位接近占滿，增加的藥物較多留在游離狀態。看圖時先確認座標軸，再找結合型趨平、游離型增加幅度變大的特徵；Cp = Cb + Cu 始終成立。 親和力會影響部位占有程度，但高親和力或低游離分率本身，不能單獨證明已達飽和；蛋白濃度較高則通常代表可用容量較大。 四、Scatchard plot 在單一類、彼此獨立且親和力相同的結合部位模型中，令 r 為每莫耳蛋白所結合的藥物莫耳數，Cu 為游離藥物濃度，Ka 為結合常數，n 為每個蛋白分子的結合部位數： r = n × Ka × Cu／（1 + Ka × Cu）r／Cu = nKa − Ka × r 以r／Cu 為縱軸、r 為橫軸作 Scatchard plot，可得： 斜率：−Ka。 橫軸截距：n。 縱軸截距：nKa。 蛋白濃度已知，才能將結合藥物量換算為 r。應記住本圖可用來求結合常數與結合部位數；Langmuir 結合模型與此推導有關，不能把它說成與蛋白結合毫無關係。 五、血漿蛋白降低的機轉 機轉典型情況與方向 合成減少肝臟疾病可使白蛋白合成減少。 異化增加創傷可增加蛋白質分解。 移至血管外增加燒傷可增加白蛋白外漏。 經腎流失增加伴蛋白尿的腎臟疾病可增加白蛋白流失。 阻斷白蛋白分布到血管外會減少血管內白蛋白的流失，不能列為使血漿蛋白降低的機轉。也不要把所有腎臟疾病都概括成必然有同程度的蛋白流失。 六、蛋白結合與分布體積 在血漿與組織游離藥物達分布平衡的簡化模型中： Vapp = Vp + Vt ×（fu／fuT） Vp 為血漿或題目所定義的中央室體積，Vt 為組織室體積，fuT 為組織游離分率。 血液與組織結合分率相同，則 fu = fuT，故Vapp = Vp + Vt。 其他條件固定，血漿結合減少、fu 增加，Vapp 增大。 組織結合增加、fuT 減少，也使 Vapp 增大。 七、結合率改變與血中濃度監測 血中濃度監測若未特別註明，通常指總濃度。血漿結合率低於預期時，藥物較容易分布至組織；部分藥物的清除也會增加，因此測得的總濃度可能低於預期。總濃度下降不代表游離濃度一定等比例下降，不能直接認定藥效不足。 併用藥物競爭白蛋白結合時，被置換藥物的游離分率可先增加，後續濃度再受分布與清除影響。置換本身不代表總濃度立即增加，也不能保證游離濃度持續升高。 在將清除率視為固定的簡化比較中，競爭結合可配對為清除率不變。但這不是所有藥物的通則：低肝抽取率藥物的清除率可能隨 fu 增加，高肝抽取率藥物則較受肝血流限制。 k = CL／Vd，因此不能只憑「游離藥物增加」就斷言排除速率常數必然增加或絕不下降。蛋白置換也不能直接推出吸收半衰期縮短。 八、穩態平均游離濃度計算 線性動力學下，重複靜脈給藥的穩態平均濃度為： CL = k × VdCss,av = 每次劑量／（給藥間隔 × CL）Cu,ss,av = fu × Css,av 例如 k = 0.5／小時、Vd = 20 L，每 6 小時靜脈給藥 300 mg，結合率為 90%： CL = 0.5 × 20 = 10 L／小時。 平均總濃度 = 300／（6 × 10）= 5 mg/L。 平均游離濃度 = 0.1 × 5 = 0.5 µg/mL。 半衰期約 1.39 小時，一週後可視為達穩態。1 mg/L = 1 µg/mL。上述數值是穩態平均值；間歇給藥仍有峰谷變化，指定某一時刻的濃度須另知採血時間。 九、常見藥物的相對結合程度 藥物比較重點 warfarin、phenylbutazone、ibuprofen、naproxen高度蛋白結合。 cefazolin本身仍有相當程度結合，但比 warfarin、phenylbutazone、ibuprofen 低。 penicillin、amoxicillin比較時須留意品項；amoxicillin 的結合率較低。 minoxidil幾乎不與血漿蛋白結合，低於 naproxen、penicillin、amoxicillin。 不能把所有 β-lactam 抗生素一律歸為低結合，也不能把「選項中較低」誤解為「幾乎不結合」。 常考陷阱 把結合率當游離分率：結合 90% 時，計算游離濃度乘 0.1。 把總濃度當藥效：血清與緩衝液的總濃度相同，游離濃度仍可能不同。 只看親和力判斷飽和：還要看藥物量與可用結合容量的相對關係。 疾病機轉方向顛倒：肝病合成減少、創傷異化增加、燒傷外漏增加、蛋白尿使腎流失增加。 把置換效應過度推論：清除率與 k 的變化須看模型；不能一律宣稱不變或增加。 把平均濃度當任意時刻濃度：穩態仍有峰谷，未指定採血時間時須辨識平均濃度的計算意義。 記憶口訣 「總等結加游，游離乘分率。」 「肝少造、傷多拆、燒外漏、腎尿漏。」 「Scatchard：縱比橫 r，斜負 K，橫截 n。」 「兩邊分率同，血漿加組織。」fu = fuT 時，Vapp = Vp + Vt。