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學習重點 辨認 CYP2D6 的 PM、EM／NM、UM 表型，掌握代謝速率、清除率與血中濃度的關係。 先判斷藥物是否需要代謝活化：codeine、tamoxifen 在 CYP2D6 活性低下時療效較差；amitriptyline 在 CYP2D6 代謝過快時可能療效不佳。 熟記 CYP2D6 與 CYP2C9 的代表藥物，並區分 CYP2C19、NAT2 及 MDR1 的角色。 理解基因多型性的傳統頻率定義、族群差異，以及對清除率與半衰期的影響。 掌握低肝萃取率藥物的清除率較受酵素活性影響，並以 phenytoin 為代表。 核心觀念 一、基因多型性與代謝表型 依傳統考試定義，基因多型性是族群中發生頻率達 1% 或以上的基因序列變異，不能定義成「小於 1%」。常見形式為單一核苷酸多型性，也可能涉及基因缺失或複製；現代遺傳學常統稱為基因變異，不宜僅依頻率判斷其是否致病。 CYP2D6 有多種等位基因變異，不同族群的變異頻率並不一致。基因型可能改變酵素功能，進而影響藥物代謝速率、清除率、血中濃度與半衰期，也會影響部分抗憂鬱藥及抗心律不整藥的代謝。 表型意義判讀重點 PM代謝能力差相關酵素功能明顯降低或缺乏。 IM中等代謝能力功能介於 PM 與正常代謝者之間。 EM／NM廣泛／正常代謝者舊題常用 EM，現今常用 NM。 UM超快速代謝者CYP2D6 可因具功能基因的複製或拷貝數增加而活性升高。 二、療效方向取決於代謝的作用 代謝可能使藥物失活，也可能生成活性代謝物，因此不能直接將「代謝慢」解讀為「效果差」。在其他條件相近時，若代謝主要負責清除活性藥物，PM 通常清除率降低、原型藥濃度升高；UM 則可能清除過快、濃度不足。若療效仰賴代謝活化，PM 反而可能因活性代謝物不足而療效下降。 代謝角色PM 常見結果UM 常見結果 清除活性藥物原型藥濃度升高，副作用風險增加。原型藥濃度降低，可能療效不佳。 生成重要活性代謝物活性代謝物減少，可能療效不佳。可能增加活性代謝物暴露；codeine 尤須注意毒性。 以上是判讀方向，仍須考慮其他代謝途徑及代謝物活性；不能推論所有前驅藥在 UM 都一定中毒。 三、CYP2D6 的代表藥物 Codeine：經 CYP2D6 進行 O-去甲基化，生成 morphine，為其重要止痛機制。PM 生成 morphine 較少，止痛效果比 EM 差；UM 生成 morphine 較快，呼吸抑制風險比 EM 高。 Tamoxifen：療效仰賴活性代謝物，CYP2D6 參與 endoxifen 的生成。PM 的 endoxifen 暴露降低，可能降低治療效果；判讀重點是活化不足，而非原型藥濃度高就一定效果好。 Debrisoquine、dextromethorphan：皆與 CYP2D6 代謝能力有關。已知 debrisoquine 代謝不良，可推知 CYP2D6 功能低下；使用 dextromethorphan 時，其原型藥清除減慢，血中濃度較高。 Amitriptyline：本身及部分代謝物均具活性，代謝涉及 CYP2C19 與 CYP2D6。CYP2D6 UM 可使活性成分清除加快、暴露降低，造成療效不佳；PM 則須注意濃度升高及副作用。 Fluoxetine：代謝受 CYP2D6 多型性影響，也是 CYP2D6 抑制劑；判讀總藥效時仍須考慮活性代謝物。 Pimozide：代謝涉及 CYP3A4 與 CYP2D6。CYP2D6 PM 須關注暴露及心臟毒性風險，不應歸入「因活化不足而療效差」的類型。 Fluvoxamine 與 fluoxetine 不可混淆。與 codeine、debrisoquine、dextromethorphan 相比，本單元將 fluvoxamine 列為受 CYP2D6 多型性影響較小者；「較小」不表示完全不經 CYP2D6 代謝。Fluvoxamine 抑制 CYP1A2 的特性，也不能直接用來判斷其自身由何種酵素代謝。 四、CYP2C9 與 phenytoin Phenytoin 主要由 CYP2C9 代謝，CYP2C19 亦參與。CYP2C9*2 屬功能降低的等位基因，可使 phenytoin 代謝能力下降、血中濃度升高，增加眼球震顫、運動失調等毒性風險。 Phenytoin 的總血中治療濃度約為 10～20 mg/L，血漿蛋白結合率約 90%，口服生體可用率可大於 70%。其肝萃取率低，且具有可飽和代謝，濃度上升可能呈非線性。因此，代謝能力降低時尤其容易累積。 比較肝血流量、CYP2C9 多型性、併用 omeprazole 與 CYP2D6 多型性時，CYP2C9 多型性是影響 phenytoin 濃度的重要因素。Omeprazole 可影響 CYP2C19，但不能因此忽略 CYP2C9 的主要代謝角色。蛋白結合改變時，總濃度與游離濃度的解讀也可能不同。 MDR1 又稱 ABCB1，編碼 P-glycoprotein，屬於運輸蛋白基因。其多型性與 phenytoin 運輸、分布及藥物暴露差異有關；在 CYP2D6、CYP1A2、MDR1、MDR2 的比較中，應辨認 MDR1。這與 CYP2C9 控制主要代謝途徑是不同層次的概念，不能套用成「沒有 CYP2C9 就一律選 MDR1」。 五、容易混淆的藥物與酵素 藥物主要辨認重點 WarfarinS-warfarin 主要由 CYP2C9 代謝；代謝降低須注意出血風險。 LosartanCYP2C9、CYP3A4 參與活性代謝物生成；受 CYP2D6 多型性影響較小。 ClopidogrelCYP2C19 參與活化。 Omeprazole代謝與 CYP2C19 密切相關。 IsoniazidNAT2，辨認快、慢乙醯化者。 Cisapride主要辨認 CYP3A4。 ThiopurinesTPMT 為重要相關酵素，不是 codeine 活化酵素。 六、清除率、生體可用率與肝萃取率 低肝萃取率藥物的清除率較受游離比例與肝內在代謝能力影響，因此 CYP 酵素活性改變可明顯改變清除率。高肝萃取率藥物的肝清除率則較受肝血流量控制。 若其他條件相近，肝首渡代謝少通常對應較高口服生體可用率。因此，本單元比較不同類型藥物時，應掌握高生體可用率藥物的清除率較容易受代謝酵素多型性影響。但生體可用率還受吸收及腸道首渡作用影響，不能視為肝萃取率的完全同義詞；高萃取率藥物的口服生體可用率仍可能受酵素活性變化影響。 常考陷阱 「PM 一律療效較強」錯誤：codeine、tamoxifen 仰賴活化，PM 可能療效較差。 「Codeine 代謝快，所以止痛差」錯誤：CYP2D6 UM 會較快生成 morphine，須注意呼吸抑制。 「Debrisoquine 代謝差，dextromethorphan 濃度較低」錯誤：兩者均連結 CYP2D6；功能低下使後者原型藥濃度升高。 「CYP2D6 僅有一種變異、各族群頻率一致、不影響抗憂鬱藥」均錯誤。 「影響較小」不等於「完全無關」：尤其注意 fluvoxamine，勿與 fluoxetine 混淆。 「吸收良好」或「蛋白結合低」不能單獨決定清除率受多型性影響的大小：本單元關鍵是低肝萃取率與內在代謝能力。 記憶口訣 「先看活化或清除，再判快慢與藥效。」 「可待因慢則不痛止，快則呼吸受抑制。」 「2D6：可待因、右美沙芬、地布喹；他莫昔芬加三環。」 「2C9：苯妥英、華法林、洛沙坦；低萃取，看酵素。」