阿摩線上測驗
登入
阿摩線上測驗
登入
學習重點 掌握 CYP2C19 的代表藥物：omeprazole、lansoprazole、diazepam 與 clopidogrel，並區分代謝是使藥物失活，還是使前驅藥活化。 CYP2C19 PM 使用 omeprazole，抑酸效果通常較強；使用 clopidogrel，抗血小板療效較差。 記住族群差異：亞洲人及臺灣族群的 CYP2C19 PM 比例高於高加索人；CYP2C19*2 是重要功能缺失對偶基因。 熟記探針藥物：dextromethorphan 測 CYP2D6、omeprazole 測 CYP2C19、midazolam 測 CYP3A。 低口服生體可用率題目須辨認其高肝萃取假設：依此模型，PM 與 EM 的口服 AUC 不相近，半衰期可相近。 核心觀念 一、基因型與代謝表現型 代謝酵素的基因多型性可改變酵素功能或表現量，進而影響藥物濃度、療效與副作用。基因型是對偶基因的組合；表現型則是實際或依基因型預測的代謝能力，兩者不可混為一談。 PM，代謝不良者：以 CYP2C19 而言，通常帶有兩個功能缺失對偶基因，代謝能力明顯降低。 IM，中間代謝者：代謝能力低於正常。 NM，正常代謝者：舊題常使用 EM，即 extensive metabolizer。 RM／UM，快速／超快速代謝者：代謝能力增加，須依完整基因型判定。 CYP2C19*2、*3 為功能缺失對偶基因；*17 為功能增加對偶基因。帶有一個 *17 並不一定就是 UM，例如 *1/*17 通常分為 RM，*17/*17 才分為 UM；若同時帶有功能缺失對偶基因，也不能只看 *17 就認定代謝增快。 二、PM 的療效方向：先看是否需要代謝活化 藥物情況CYP2C19 PM 的影響代表藥物 原型藥具活性，代謝使其清除原型藥暴露量增加，作用可能增強或延長Omeprazole、lansoprazole 前驅藥須代謝成活性物活性代謝物減少，療效下降Clopidogrel Omeprazole是氫離子幫浦抑制劑，其血中濃度與療效明顯受 CYP2C19 多型性影響。PM 的代謝較慢、藥物暴露量較高，通常有較強的胃酸抑制作用；與抗生素併用治療幽門螺旋桿菌感染時，較強的抑酸作用可有利於除菌。Lansoprazole 也受 CYP2C19 多型性影響，但不可將所有 PPI 的影響程度視為完全相同。 Diazepam的代謝與 CYP2C19、CYP3A 有關，且具有活性代謝物。CYP2C19 活性降低時，原型藥清除可能減慢，鎮靜作用可能延長；不能將作用延長直接解讀成臨床上一定更好。 Clopidogrel須經代謝活化，活性代謝物才能抑制血小板 P2Y12 受體。CYP2C19 PM 的活化能力不足，因此抗血小板效果較差。對功能增加的 *17，考試應掌握的方向是活化增加、活性代謝物濃度升高，可能增加出血副作用；實際影響仍須結合完整基因型及其他臨床因素判讀。 三、族群差異與非 CYP 酵素多型性 亞洲人，尤其東亞及臺灣族群，CYP2C19 PM 比例高於高加索人。CYP2C19*2 是重要功能缺失對偶基因，*3 在東亞族群也值得注意。單一功能缺失對偶基因較常見，不代表每位帶因者都是 PM，仍須看另一個對偶基因。 比較族群時，要分清楚「特定對偶基因頻率」與「PM 表現型頻率」。本單元應優先記住 CYP2C19*2 與亞洲族群較多 PM 的關聯，不可把 CYP2D6*4 或 CYP2C9*3 的族群分布直接套用過來。 多型性並不限於 CYP450。NAT2、UGT1A1等酵素也有重要多型性。NAT2 的慢乙醯化表現型有族群差異；常見比較中，東亞族群慢乙醯化者比例較低，不能籠統說成「亞洲人的 NAT 多型性較多」。 四、容易混淆的藥物與酵素 藥物重要對應判斷重點 S-warfarinCYP2C9功能降低可使清除下降，增加抗凝血及出血風險 Phenytoin主要 CYP2C9，另有 CYP2C19不可誤配 CYP2D6 Theophylline、clozapineCYP1A2 是重要代謝途徑不是本單元 CYP2C19 PM 療效變化的代表答案 Ketoconazole與 CYP3A 系統關係密切，亦具強效抑制作用相較於 omeprazole、lansoprazole、diazepam，受 CYP2C19 多型性影響較小 IsoniazidNAT2辨認快、慢乙醯化差異 Irinotecan經酯酶形成 SN-38，再由 UGT1A1 代謝重要多型性關聯為 UGT1A1 TamoxifenCYP2D6 參與形成活性代謝物不是 CYP2C19*17 的代表藥物 Diclofenac、tolbutamide、ibuprofen與 CYP2C9 代謝相關不能只因同屬 CYP 受質，就認定與 CYP2C19 藥物競爭 五、探針藥物與表現型分型 探針藥物用來評估體內酵素的實際代謝活性，可測量原型藥與代謝物的濃度或比值。表現型除了受基因影響，也可能受到併用抑制劑、誘導劑及疾病影響。 酵素代表探針藥物 CYP2D6Dextromethorphan，經 O-去甲基化形成 dextrorphan CYP2C19Omeprazole、S-mephenytoin CYP2C9Tolbutamide CYP3AMidazolam；erythromycin 可用於相關呼氣試驗 六、口服 F 約 20% 的藥動學判讀 針對主要由 CYP2C19 代謝、口服 F 約 20% 的考題，依其預設的高肝首渡萃取模型，全身肝清除率較受肝血流限制；若分布體積相近且仍維持高萃取特性，PM 與 EM 的半衰期可相近。 口服 AUC＝F × 劑量／清除率。PM 的首渡代謝減少，F 可增加，因此不能認為 PM 與 EM 的口服 AUC 相近。但低 F 也可能來自吸收不完全或腸道代謝，單憑 F 低，不能普遍推論半衰期必定相同。 Omeprazole 是 CYP2C19 受質，也具有抑制作用，與其他 CYP2C19 相關藥物併用可能產生代謝交互作用。Diclofenac 主要對應 CYP2C9，不能只憑題目資訊就認定有 CYP2C19 競爭作用；這也不代表兩藥在所有情境下都沒有其他交互作用。 常考陷阱 「PM 一律療效較佳」：先看活化需求。Omeprazole 通常抑酸較強；clopidogrel 則因活化不足而療效較差。 「帶 *17 就一定是 UM」：*17 是功能增加對偶基因，表現型仍須由完整基因型決定。 「CYP2C19 PM 在高加索人較多」：方向相反，亞洲及臺灣族群較多。 「Omeprazole 主要受 CYP2D6、CYP2C9 或 CYP1A2 多型性影響」：本單元關鍵是 CYP2C19。 「Phenytoin 配 CYP2D6」：錯；S-warfarin 的副作用與 CYP2C9 多型性有關則正確。 「CYP2D6 多型性影響很小」「CYP2C9 沒有多型性」「只有 CYP 有多型性」：均不正確。 「低 F 所以 AUC 相同」：忽略首渡代謝差異；半衰期相近的判斷則須有高肝萃取模型的前提。 記憶口訣 「十九慢，抑酸強；氯吡慢，活化降。」連結 CYP2C19 PM 對 PPI 與 clopidogrel 的相反影響。 「亞洲十九慢，右美測二六。」記住族群方向，以及 dextromethorphan 是 CYP2D6 探針。 「S 華九、苯妥九；咪達三、歐美十九。」依序對應 S-warfarin、phenytoin、midazolam、omeprazole 的重要 CYP 系統。