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學習重點 高鐵血紅素（methemoglobin，metHb；又稱變性血色素、hemiglobin，Hi）是血紅素的 heme 鐵由二價鐵（Fe²⁺）被氧化成三價鐵（Fe³⁺）後的產物。 MetHb 中的 Fe³⁺ 無法結合氧氣。它也會讓同一分子內其他仍為 Fe²⁺ 的 heme 對氧的親和力增加，使氧不易釋放到組織。 紅血球靠糖解作用產生 NADH，再經 NADH－細胞色素 b₅ 還原酶（即 methemoglobin reductase）把 metHb 還原回 Fe²⁺。此酵素缺乏時，metHb 會累積。 氧化性藥物或化學物質會造成後天性 metHb 血症。Hb M 或還原酶先天缺乏則會造成遺傳性 metHb 血症。兩者都可能出現發紺。 典型解毒劑是 methylene blue（亞甲藍）。G6PD 缺乏者使用時療效不佳，且可能誘發溶血。 核心觀念 一、正常血紅素的結構 成人主要血紅素 Hb A 由 2 條 α 鏈與 2 條 β 鏈組成，共 4 個珠蛋白次單元。每條鏈各帶 1 個 heme，所以一分子血紅素有 4 個 heme group，最多可攜帶 4 個氧分子。heme 由原紫質 IX（protoporphyrin IX）與一顆鐵組成。正常可攜氧血紅素的 heme 鐵為 Fe²⁺，若是 Fe³⁺ 就成了 metHb。 Hb F 由 2 條 α 鏈與 2 條 γ 鏈組成。它與 2,3-BPG 的結合較弱，所以氧親和力比 Hb A 高，較不易釋出已結合的氧。這是正確敘述，胎兒也因此能從母體血液取得氧。 二、正常血紅素與高鐵血紅素比較 項目正常血紅素高鐵血紅素（metHb） heme 鐵氧化態Fe²⁺Fe³⁺（由 Fe²⁺ 氧化而來） 與氧結合可逆結合氧Fe³⁺ 位置不能結合氧 對組織供氧正常攜氧量下降。剩餘 Fe²⁺ 位置氧親和力上升，氧解離曲線左移，氧不易釋放 血液顏色含氧時鮮紅，去氧時較暗暗紅色至巧克力棕色 可否還原—可經 metHb 還原酶或 methylene blue 還原成 Fe²⁺ 正常人體內每天都會有少量血紅素自發氧化，但會被紅血球的還原系統持續還原，所以 metHb 平時只佔總血紅素的極小比例（約 1% 左右）。 三、高鐵血紅素的形成與成因 形成 metHb 是同一顆鐵失去電子、由 Fe²⁺ 變成 Fe³⁺，屬於氧化反應，並不是鐵被其他元素取代。它是紅血球內血紅素的氧化產物，與 haptoglobin（結合血漿中游離血紅素的蛋白）無關，也不是海洋性貧血（珠蛋白鏈合成量不足）的特徵。 後天性（最常見）：由氧化性物質引起，例如亞硝酸鹽、硝酸鹽（如井水、食物）、苯胺類染料、dapsone、primaquine、磺胺類藥物，以及 benzocaine 等局部麻醉劑。誤食這類藥物是常見情境。一般 penicillin 類抗生素（如 ampicillin）不是典型成因。 遺傳性：還原酶缺乏。NADH－細胞色素 b₅ 還原酶先天缺乏時，Fe³⁺ 無法有效還原回 Fe²⁺，造成 metHb 累積。 遺傳性：異常血紅素 Hb M。珠蛋白鏈上靠近 heme 的胺基酸發生取代，使 heme 鐵穩定在 Fe³⁺，一般還原酶難以還原，因此造成 metHb 血症。異常血紅素確實可以引起 metHb 血症。 四、發紺的機制 發紺（cyanosis）指皮膚及黏膜呈青紫色。它取決於血中深色、不能攜氧的血紅素的絕對量，而不是比例。 去氧血紅素（還原血紅素）約達 5 g/dL 以上即可出現發紺。 MetHb 顏色深，只需較少量（約 1.5 g/dL）就足以引起發紺。 Hb M 本質上就是會形成 metHb 的異常血紅素，所以同樣會造成發紺。 因此，以下情況都能合理解釋發紺：去氧血紅素增加、metHb 增加、Hb M 增加。反之，methemoglobin reductase 增加會加速 metHb 還原，使 metHb 減少，不可能是發紺的原因。 metHb 血症患者常有「補充氧氣後發紺仍不改善」及「抽出的血呈巧克力棕色」的特徵。一般脈搏血氧儀判讀不準，須以 CO-oximetry 等方法測定 metHb。 五、紅血球如何還原 metHb 成熟紅血球沒有粒線體，能量完全依靠糖解作用。糖解途徑各產物的功能必須分清楚： 代謝途徑／產物主要功能 糖解（Embden-Meyerhof pathway）產生的 ATP維持膜上 Na⁺/K⁺ 幫浦，維持紅血球雙凹圓盤形狀與變形能力 糖解產生的 NADH經 methemoglobin reductase 把氧化的血紅素（metHb）還原成有功能的血紅素 Rapoport-Luebering shunt 產生的 2,3-BPG調節血紅素對氧的親和力 Hexose monophosphate shunt（G6PD）產生的 NADPH維持還原型 glutathione，經 glutathione peroxidase 清除過氧化物，保護血紅素與細胞膜免於氧化傷害 NADH－細胞色素 b₅ 還原酶又稱 methemoglobin reductase 或 NADH-diaphorase，負責絕大部分的生理性 metHb 還原。題目若問「缺乏何種酵素會使三價鐵血色素無法還原成二價鐵」，答案就是 methemoglobin reductase。下列酵素各有其他功能，不是直接還原 metHb 的酵素： Glutathione peroxidase：清除過氧化物。 Lactate dehydrogenase：催化丙酮酸與乳酸互換。 Pyruvate kinase：糖解產生 ATP 的步驟，缺乏時造成溶血性貧血。 另有一條 NADPH 依賴的還原酶途徑，平時作用很小。它是 methylene blue 發揮療效的關鍵。 六、解毒治療原理 Methylene blue（亞甲藍）是 metHb 血症的標準解毒劑，作用分兩步： Methylene blue 先由 NADPH 依賴的還原酶還原成 leucomethylene blue。 Leucomethylene blue 再把電子交給 metHb，使 Fe³⁺ 還原成 Fe²⁺，恢復攜氧功能。 這個途徑需要 G6PD 提供 NADPH。所以 G6PD 缺乏者使用 methylene blue 效果不佳，還可能誘發溶血，需改用其他治療方式（例如維生素 C、輸血或換血）。Hb M 造成的發紺也不會因 methylene blue 而改善。 其他名稱含有 blue 的物質都不是 metHb 解毒劑： Prussian blue（普魯士藍）：用於鉈、放射性銫中毒，也用於組織鐵染色。 Trypan blue：細胞存活染色。 Coomassie blue：蛋白質電泳染色。 常考陷阱 氧化方向寫反：metHb 是「Fe²⁺ 被 Fe³⁺ 取代」，也就是 Fe²⁺ 氧化成 Fe³⁺。寫成「Fe³⁺ 變成 Fe²⁺」或「Fe³⁺ 被 Fe²⁺ 取代」都是錯的，那是還原的方向。 「metHb 與 O₂ 親和力極強」是錯誤選項：Fe³⁺ 根本不能結合氧。親和力上升的只有同分子內剩餘的 Fe²⁺ 位置。 「病人膚色紅潤」是錯的：metHb 血症表現為發紺、血液呈暗紅至巧克力棕色。膚色呈櫻桃紅是一氧化碳中毒（COHb）的特徵。 混淆異常血紅素： metHb 是血紅素的氧化產物，可被還原。 carboxyhemoglobin 是血紅素與 CO 結合。 sulfhemoglobin 是血紅素與硫結合，屬不可逆變化，methylene blue 無效。 與 haptoglobin、海洋性貧血、ampicillin 扯上關係：這些都是干擾選項。metHb 的本質是「血色素被氧化後的產物」。 「methemoglobin reductase 上升」造成發紺：錯。還原酶增加會降低 metHb。造成 metHb 血症的是還原酶缺乏。 NADH 功能張冠李戴： NADH 負責還原 metHb。 維持鈉幫浦及雙凹圓盤形狀靠的是 ATP。 調節氧親和力靠的是 2,3-BPG。 抗氧化保護靠的是 NADPH 與 glutathione。 酵素選錯：Glutathione peroxidase、LDH、pyruvate kinase 都不是把 Fe³⁺ 還原成 Fe²⁺ 的酵素。 正常 heme 鐵寫成 Fe³⁺：錯。正常血紅素 heme 中心是 Fe²⁺。正常血紅素「含 2 條 α 鏈」「有 4 個 heme」「Hb F 比 Hb A 不易釋出氧」這三項都是正確敘述。 解毒劑被名稱誤導：只有 methylene blue 是 metHb 解毒劑。Prussian blue、trypan blue、Coomassie blue 都不是。 記憶口訣 「二價攜氧，三價變性；NADH 靠還原酶，亞甲藍來解毒。」 「三價自己不載氧，同伴抓氧不肯放；血呈巧克力棕，給氧仍舊紫。」 糖解產物分工：「ATP 管幫浦與形狀，NADH 還原 metHb，2,3-BPG 調氧親和，NADPH 抗氧化。」