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學習重點 人類共有 4 個 α-globin 基因：位於第 16 號染色體短臂，每一條同源染色體各有 α1、α2 兩個基因，兩條合計 4 個。 α 型地中海型貧血的嚴重度主要取決於 失去功能的 α-globin 基因數：1 個為靜默帶因者，2 個為輕型（帶因者），3 個為 Hb H 病，4 個為 Hb Bart's 胎兒水腫。 Hb H＝β4、Hb Bart's＝γ4，兩者都是 α 鏈不足時多餘鏈自行聚合的同源四聚體，疾病分類都屬於 α-thalassemia。 Hb H 與 Hb Bart's 的氧親和力都比 Hb A 高，不易把氧釋放給組織。 Hb Constant Spring 是 α2 基因終止密碼子的點突變，使轉譯無法在正常位置終止而產生延長的 α 鏈，屬於非缺失型的 α⁺ 缺陷。 核心觀念 一、α-globin 基因的數目與基因型寫法 人類體細胞有兩條第 16 號染色體，每條各帶 α2 與 α1 兩個基因，因此正常基因型寫成 αα/αα，共 4 個 α-globin 基因。題目問「人類共有幾個 α 肽鏈基因」，答案是 4，不是 2。 基因型的寫法：斜線兩側各代表一條染色體，「α」表示有功能的基因，「－」表示缺失的基因。 α⁺（－α）：一條染色體上缺 1 個 α 基因，該條染色體仍能製造部分 α 鏈。 α⁰（－－）：一條染色體上 2 個 α 基因都缺失，該條染色體完全不能製造 α 鏈。台灣及東南亞常見的 α⁰ 缺失即屬此類，這也是此地區會出現 Hb H 病及胎兒水腫的原因。 各基因型與表現型整理如下： 缺失基因數 常見基因型 臨床分型 血紅素特徵 0 αα/αα 正常 成人以 Hb A（α2β2）為主 1 －α/αα 靜默帶因者 血液學多近乎正常；新生兒期可有微量 Hb Bart's 2 －－/αα（cis，順式）或 －α/－α（trans，反式） α 型地中海型貧血帶因者（輕型） 輕度小球性低色素性貧血或僅 MCV 偏低；成人以 Hb A 為主，無明顯 Hb H 3 －－/－α Hb H 病 成人可測得相當比例的 Hb H（β4） 4 －－/－－ Hb Bart's 胎兒水腫 胎兒以 Hb Bart's（γ4）為主，無 Hb A、無 Hb F 注意：兩對父母若皆為 cis 型帶因者（－－/αα），子女才有可能得到 －－/－－ 而發生胎兒水腫；trans 型（－α/－α）的子女最多只會遺傳到一個 α⁺，不會產生 －－/－－。 二、Hb H 病：3 個 α 基因缺失 典型 Hb H 病的基因型為 －－/－α（題目常寫作 α－/－－），即 3 個 α-globin 基因缺失，只剩 1 個有功能。α 鏈嚴重不足，多出來的 β 鏈無法與 α 鏈配對，便自行組成 β4 四聚體，即 Hb H。 因此，看到「血色素中含有一定比例（例如 15%）的 β4」，就應判斷為 Hb H 病的基因型（－－/－α）。逆推其他選項： －α/αα（只缺 1 個）：α 鏈幾乎足夠，不會出現大量 β4。 β⁰/β⁰：完全不製造 β 鏈，根本不可能組成 β4；過剩的是 α 鏈。 β⁺/β⁺：β 鏈減少，過剩的同樣是 α 鏈，而不是 β 鏈。 Hb H 的特性與臨床表現： 分類屬於 α-thalassemia：雖然 Hb H 由 β 鏈組成，但病因是 α 基因缺陷。 氧親和力較 Hb A 高：β4 缺乏正常 α2β2 次單元間的協同作用（cooperativity），也無 Bohr 效應，與氧結合後不易釋放給組織。 Hb H 不穩定：容易氧化沉澱於紅血球內形成包涵體，以 brilliant cresyl blue 等超活體染色可見高爾夫球狀的包涵體；沉澱物使紅血球被脾臟破壞，造成溶血。 臨床嚴重度差異大：多為輕至中度慢性溶血性貧血，可見小球性低色素、靶形紅血球、脾臟腫大及黃疸。多數患者平時不需要定期輸血，通常在感染、懷孕或使用氧化性藥物引發溶血加劇時才需輸血。 三、Hb H 與 Hb Bart's 的比較 正常成人主要為 Hb A（α2β2），胎兒主要為 Hb F（α2γ2）。α 鏈不足時，成人期多出的 β 鏈組成 β4，胎兒期多出的 γ 鏈組成 γ4： 項目 Hb H Hb Bart's 四聚體組成 β4 γ4 出現時期 主要在出生後（β 鏈取代 γ 鏈後） 主要在胎兒及新生兒期 代表疾病 Hb H 病（3 個 α 基因缺失） 大量出現見於胎兒水腫（4 個 α 基因缺失） 氧親和力 高於 Hb A 極高，幾乎不釋氧 疾病分類 兩者都屬於 α-thalassemia Hb Bart's 胎兒水腫是 4 個 α 基因全部缺失（－－/－－）所致。胎兒完全無法製造 α 鏈，因此沒有 Hb F 也沒有 Hb A，主要靠 γ4 的 Hb Bart's。Hb Bart's 氧親和力極高，與氧結合後幾乎不釋放，組織嚴重缺氧，導致心衰竭、全身水腫、肝脾腫大，通常胎死腹中或出生後不久死亡。孕婦也可能出現子癇前症等產科併發症，因此需要做婚前或產前帶因篩檢。 四、Hb Constant Spring：非缺失型 α⁺ 缺陷 Hb Constant Spring（Hb CS）是 α2-globin 基因終止密碼子發生點突變（point mutation），原本的終止密碼子變成可編碼胺基酸的密碼子，使 translation termination 錯誤，核糖體繼續轉譯到下一個終止訊號為止，產生比正常更長的 α 鏈。 這段異常延長的 mRNA 不穩定，使該基因的 α 鏈產量大幅下降，因此作用相當於失去一個 α 基因，屬於 非缺失型（nondeletional）α⁺ 地中海型貧血，基因型可寫作 αCSα。 病因是點突變，不是 deletion。 產物是延長的 α 鏈，不是較短的 α 鏈。 主要問題是 α 鏈產量不足，不是 α-globin 無法正常 turnover 而堆積。 與 α⁰ 缺失合併成 －－/αCSα（Hb H/CS 病）時，臨床表現通常比缺失型 Hb H 病更嚴重。 常考陷阱 「Hb H 病屬於 β-thalassemia」：錯。Hb H 雖由 β4 組成，但病因是 α 基因缺失，屬於 α-thalassemia。分類看的是缺陷基因，不是四聚體由哪種鏈組成。 「Hb H 病貧血嚴重，必須定期輸血」：錯。多為輕至中度慢性溶血，大多數不需定期輸血，僅在溶血加劇時輸血。需要長期規則輸血是重型 β 型地中海型貧血的特徵。 「Hb H 對氧的親和力比 Hb A 低」：錯。β4 無協同作用、無 Bohr 效應，氧親和力較高。Hb Bart's 也一樣是高親和力。 Hb H 病缺失數答成 2 或 4：缺 2 個是帶因者，缺 4 個是胎兒水腫，Hb H 病是缺 3 個。 看到 β4 就選 β 型基因型：β⁰/β⁰ 根本沒有 β 鏈，β⁺/β⁺ 過剩的是 α 鏈，兩者都不會形成 β4。測得明顯 β4 應選 －－/－α（α－/－－）；只缺 1 個的 －α/αα 不會出現明顯 Hb H。 α-globin 基因總數答成 2：每條第 16 號染色體有 2 個（α1、α2），兩條同源染色體合計 4 個。 Hb Constant Spring 的錯誤敘述：「α 基因 deletion」錯，應為點突變；「α 鏈較短」錯，應為延長；「α-globin 不能正常 turnover 而堆積」錯，主要是 mRNA 不穩定導致產量不足。正確敘述是點突變造成轉譯終止錯誤。 Hb H 與 Hb Bart's 組成弄反：H 是成人期多餘的 β 鏈（β4）；Bart's 是胎兒期多餘的 γ 鏈（γ4）。 記憶口訣 「α 有四，缺一靜、缺二輕、缺三 H、缺四 Bart's 水腫。」 人類共有 4 個 α 基因，缺失數 1、2、3、4 依序對應靜默帶因者、輕型帶因者、Hb H 病、Hb Bart's 胎兒水腫。 「H 是大人 β4，Bart 是寶寶 γ4，兩個都抓氧不放。」 Hb H（β4）出現在出生後，Hb Bart's（γ4）出現在胎兒期，兩者氧親和力都比 Hb A 高，且都屬於 α 型地中海型貧血。 「Constant Spring 不會停：點突變、停不下、鏈變長。」 終止密碼子點突變使轉譯無法正常終止，產生延長的 α 鏈；它不是缺失，也不是短鏈。