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學習重點 蛋白質C系統：凝血酶與內皮細胞上的血栓調節蛋白（thrombomodulin，TM）結合成複合體，活化蛋白質C。活化型蛋白質C（APC）在輔因子蛋白質S協助下，以蛋白水解作用使因子Va與VIIIa失活，是最主要的抗凝血複合物（APC／Protein S）。 蛋白質C與蛋白質S的分工：兩者都是維生素K依賴型蛋白。蛋白質C是具酵素活性的serine protease前驅物，蛋白質S則是不具酵素活性的輔因子。APC最主要的抑制物是protein C inhibitor（PCI）。 血栓調節蛋白：與凝血酶結合後，可促進蛋白質C與TAFI的活化。抗凝血酶III的活化不靠TM，而是靠heparin／heparan sulfate加速。 TAFI：由凝血酶－TM複合體活化，屬於「抗纖溶」因子而非抗凝血因子。活化後移除纖維蛋白C端賴氨酸，使plasmin（及plasminogen）不易結合纖維蛋白，因而減緩血栓溶解。 臨床連結：蛋白質C缺乏、蛋白質S缺乏與因子V Leiden（APC抗性）都會使血栓風險增加，不是出血傾向。 核心觀念 一、蛋白質C的活化與抗凝血功能 蛋白質C是維生素K依賴型serine protease前驅物（zymogen），平時不具催化活性。凝血酶與內皮細胞表面的TM結合後，形成凝血酶－TM複合體，可大幅加速蛋白質C轉變為活化型蛋白質C（APC）。內皮細胞蛋白質C受體（EPCR）也會協助這個活化反應。 APC的作用對象是已活化的因子V與因子VIII，也就是FVa與FVIIIa。APC以蛋白水解作用使兩者失活，凝血酶原酶複合體（Xa／Va）與tenase複合體（IXa／VIIIa）的效率因此下降，凝血酶生成量減少。蛋白質S是APC的輔因子，可增強APC在磷脂質表面對Va、VIIIa的作用。 APC的作用對象不包括以下幾項： 不會活化因子X。 不會把fibrinogen轉成fibrin，這是凝血酶的作用。 不會降解FVIIa、FXa或FIIa。 不會抑制蛋白質S。 不會抑制plasmin。 成分性質抗凝血角色 蛋白質C維生素K依賴型serine protease前驅物由凝血酶－TM複合體活化成APC 活化型蛋白質C（APC）具蛋白酶活性水解FVa與FVIIIa，使其失活 蛋白質S維生素K依賴型、不具酵素活性的輔因子協助APC作用（游離型才具輔因子功能） 血栓調節蛋白（TM）內皮細胞膜上的凝血酶受體與凝血酶結合，活化蛋白質C與TAFI Protein C inhibitor（PCI）serpin類抑制物APC最主要的抑制物 APC的圖示題常見配置是：APC搭配輔因子①Protein S，作用標的為②FVa與③FVIIIa。 二、APC的抑制物 APC最主要的抑制物是protein C inhibitor（PCI）。α1-antitrypsin、α2-macroglobulin等一般蛋白酶抑制物雖然也能抑制APC，但只是次要角色。題目問「最主要的抑制物」時，應選PCI。 三、蛋白質C的檢測 蛋白質C活性檢測的作法是：先在檢體中加入蛋白質C活化劑（常用由蛇毒製成的Protac），使蛋白質C轉成APC，再以產色基質法（chromogenic substrate）測定APC的酵素活性；也可以用凝固法測定。檢驗步驟並不是「加入蛋白質S」，因為蛋白質S是輔因子，不能活化蛋白質C。 四、蛋白質S的性質與型態 蛋白質S也是維生素K依賴型蛋白，在血液中有兩種型態： 結合型：約占六成，與補體調節蛋白C4b-binding protein（C4BP）結合，不具輔因子功能。 游離型：約占四成，是APC作用時的輔因子。 蛋白質S結合的對象是C4BP，不是C3。 五、缺乏症與因子V Leiden 蛋白質C或蛋白質S缺乏時，Va與VIIIa無法被有效抑制，凝血酶持續生成，臨床表現為靜脈血栓傾向，而不是出血。嚴重的同型合子蛋白質C缺乏可出現新生兒猛爆性紫斑（purpura fulminans）。蛋白質C缺乏者開始使用warfarin時，可能發生皮膚壞死。 因子V Leiden是因子V的Arg506Gln點突變。突變位置正好是APC的切割位點，使APC無法有效降解因子V Leiden，這種現象稱為APC抗性（APC resistance）。結果是Va持續作用、凝血酶生成增加，形成血栓傾向。 六、血栓調節蛋白的雙重調控角色 凝血酶單獨存在時，主要作用是促凝：切割fibrinogen並活化血小板。與TM結合後，凝血酶的促凝活性下降，作用轉向以下兩條路徑： 活化蛋白質C：產生抗凝血作用。 活化TAFI：產生抗纖溶作用。 TM不參與抗凝血酶III的活化。抗凝血酶III（antithrombin）是serpin，直接抑制凝血酶、Xa等活化型因子。它的作用由heparin或內皮細胞表面的heparan sulfate加速，與TM無關。 七、TAFI的活化與作用機制 TAFI（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor）在血中以不具活性的前驅物存在。凝血酶單獨活化TAFI的效率很低，與TM結合成凝血酶－TM複合體後，活化效率大增。活化後的TAFI（TAFIa）是一種carboxypeptidase。 TAFIa的作用步驟如下： 纖維蛋白被plasmin部分分解後，會露出C端賴氨酸（lysine）殘基。 這些賴氨酸是plasminogen與t-PA結合纖維蛋白的位置，可加速纖溶。 TAFIa水解並移除這些C端賴氨酸，使plasmin（plasminogen）無法結合纖維蛋白。 結果是纖溶被抑制，血栓溶解減緩。 判斷TAFI相關敘述時，掌握以下重點： TAFI並不是直接抑制t-PA活化plasminogen。 TAFI不會形成「Xa／TAFI／VIIa／TF」複合物。 TAFI是抗纖溶因子，不是抗凝血因子。 八、APC、因子V Leiden與TAFI的關係 APC會影響TAFI的活化，但方式是間接的：APC使Va、VIIIa失活，凝血酶生成減少，能活化TAFI的凝血酶也隨之變少，TAFI活化因此下降，纖溶相對增強。APC並不是直接分解TAFI。 因子V Leiden病人有APC抗性，凝血酶生成較多，TAFI活化也增加，因此血栓較不易溶解。TAFI不能用來解釋「血栓迅速溶解」，兩者方向相反。 常考陷阱 「protein C是不具酵素活性的輔助因子」：錯誤。這是蛋白質S的特性；蛋白質C活化後是serine protease。 「APC增強factor V與VIII活性」：錯誤。APC使FVa與FVIIIa失活。 APC的作用對象：只作用於FVa與FVIIIa。選項出現FIIa、FVIIa、FXa都是錯的。 APC系統的輔因子：答案是蛋白質S。plasminogen、antithrombin、factor V都不是正確答案。 主要抗凝複合物：答案是APC／Protein S。Xa／Va、IXa／VIIIa、VII／TF都是促凝複合物。 「APC可以降解VIIa、抑制protein S」：錯誤。 「缺乏時有出血傾向」：錯誤。蛋白質C或S缺乏都是血栓傾向。 因子V Leiden：「APC無法有效降解factor V Leiden」是正確敘述。 「protein C抑制plasmin」：錯誤。蛋白質C與纖溶抑制無關。 「protein S與C3結合」：錯誤。應為與C4b-binding protein結合。 APC的主要抑制物：答案是protein C inhibitor，不選α1-antitrypsin、α2-macroglobulin或protease nexin。 蛋白質C檢測：「加protein S後以產色基質法測定」是錯誤寫法。應先加蛋白質C活化劑（如Protac），再用產色基質測定。 「TM參與活化antithrombin III」：錯誤。TM只參與活化蛋白質C與TAFI；antithrombin由heparin加速。 「TAFI主要抑制t-PA活化plasminogen」：錯誤。TAFI的機制是水解纖維蛋白C端賴氨酸，阻止plasmin結合。 「TAFI是抗凝血因子」：錯誤。TAFI雖由凝血酶－TM複合體活化，但屬於抗纖溶因子。 「APC不影響TAFI活化，主要是分解TAFI」：錯誤。APC藉由減少凝血酶生成，間接降低TAFI活化。 「TAFI導致factor V Leiden病人血栓迅速溶解」：錯誤。TAFI作用是減緩血栓溶解。 記憶口訣 「凝血酶抱TM，一手活化C、一手活化TAFI；C有刀（酵素）、S是幫手，專砍五八（Va、VIIIa）。」 「TAFI剪掉C端Lys，plasmin沒處抓，血塊溶得慢。」 「C、S不足、V Leiden，全部都是血栓；S綁C4BP，不綁C3。」