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學習重點 蛋白質 C（protein C）是維生素 K 依賴性的抗凝血蛋白酶原，結構含 Gla 區域、EGF 區域及絲胺酸蛋白酶區域，沒有 kringle 區域。 蛋白質 C 的活化反應中，酵素是凝血酶（thrombin），輔因子是血栓調節素（thrombomodulin, TM）；血中最主要活化蛋白質 C 的物質是凝血酶－TM 複合體。 TM 是血管內皮細胞表面的凝血酶受體，結合凝血酶後改變凝血酶的受質選擇性，使凝血酶由促凝轉為抗凝，因此 TM 屬於抗凝血因子，缺乏時容易形成血栓。 活化型蛋白質 C（APC）以蛋白質 S（protein S）為輔因子，主要使第五因子 a（Va）與第八因子 a（VIIIa）失活。 APC 可與內皮細胞上的內皮蛋白質 C 受體（EPCR）結合，參與抗發炎及細胞保護作用。 核心觀念 一、蛋白質 C 的結構與生化特性 蛋白質 C 是由肝臟合成的維生素 K 依賴性血漿蛋白，在血中以無活性的蛋白酶原形式存在。維生素 K 是 γ-羧化酶的輔因子，使蛋白質 C 分子上的麩胺酸（Glu）殘基羧化成 γ-羧基麩胺酸（Gla）；缺乏維生素 K 時，蛋白質 C 無法正常結合鈣離子與磷脂膜，失去功能。因此「蛋白質 C 的活性需要維生素 K」是正確敘述。 蛋白質 C 的主要結構區域包括： Gla 區域：含 γ-羧基麩胺酸殘基，可結合鈣離子及磷脂膜表面，也是與 EPCR 結合的部位。 EGF 區域：類表皮生長因子模組，參與蛋白質之間的交互作用。 活化胜肽：被凝血酶－TM 複合體切除後，蛋白質 C 轉為具活性的絲胺酸蛋白酶。 絲胺酸蛋白酶區域：APC 的催化區域，負責切割 Va、VIIIa。 蛋白質 C 沒有 kringle 區域。kringle 結構見於胞漿素原（plasminogen）、組織型胞漿素原活化劑（t-PA）、尿激酶（u-PA）及凝血酶原（prothrombin）。注意凝血酶原同樣是維生素 K 依賴性因子，卻有 kringle 區域，不要因此類推到蛋白質 C。 二、血栓調節素如何活化蛋白質 C TM 是主要表現在血管內皮細胞表面的膜蛋白，功能是作為凝血酶的受體。凝血酶與 TM 結合後形成凝血酶－TM 複合體，凝血酶的受質選擇性因而改變： 促凝作用被抑制：游離凝血酶能把纖維蛋白原轉成纖維蛋白、活化第 V、VIII、XI、XIII 因子及活化血小板；與 TM 結合後，這些促凝作用大幅降低。 抗凝作用被放大：凝血酶活化蛋白質 C 的速率大幅提高，主要受質轉為蛋白質 C。 在蛋白質 C 的活化反應中，各成分角色如下： 角色成分說明 酵素凝血酶（thrombin）真正切割蛋白質 C 的蛋白酶 輔因子TM結合凝血酶並改變其受質選擇性 受質蛋白質 C被切除活化胜肽後成為 APC 輔助受體EPCR結合蛋白質 C 的 Gla 區域，可進一步加速活化 整體路徑：凝血酶＋TM → 凝血酶－TM 複合體 → 活化蛋白質 C → APC＋蛋白質 S → 使 Va、VIIIa 失活 → 凝血酶生成減少。 這是一個負回饋機制：凝血酶生成越多，經由 TM 活化的蛋白質 C 也越多，反過來抑制凝血酶繼續生成。 三、血栓調節素的特性 項目正確觀念常見錯誤說法 性質內皮細胞表面的膜蛋白、凝血酶受體維生素 K 依賴性凝血因子 來源與分布主要表現在血管內皮細胞表面，但不是只存在於內皮細胞由肝臟合成的血漿循環蛋白、儲存於血小板 α 顆粒 功能結合凝血酶、改變凝血酶特性、參與活化蛋白質 C活化第十因子、活化第八因子、活化第五因子、促進凝血酶活化纖維蛋白原 整體角色抗凝血因子促凝因子 缺乏時血栓傾向出血傾向、血小板下降、紅血球破碎 TM 本身不是蛋白酶，不會直接切割第八因子。但由於 TM 促進蛋白質 C 活化，APC 再使 VIIIa 失活，所以「TM 參與抑制第八因子」是正確敘述；「TM 參與活化第八因子或第五因子」則是錯誤的。 TM 與下列功能無關：抑制組織因子－VIIa 複合體（這是組織因子途徑抑制物 TFPI 的功能）、抑制 vWF 與第八因子結合、活化 heparan sulfate、刺激血小板合成 thromboxane A2、調節血管收縮。另外，凝血酶－TM 複合體還會活化凝血酶活化纖維蛋白溶解抑制物（TAFI），屬於抗纖溶作用，與「抑制 PAI-1」「活化 PAI-1」都無關。 四、APC 的抗凝作用 APC 的主要抗凝標的是活化型第五因子與第八因子（Va 與 VIIIa），這兩者都是凝血反應中的輔因子： Va：凝血酶原酶複合體（Xa－Va）的輔因子，失活後凝血酶原轉為凝血酶的速率下降。 VIIIa：內在性 tenase 複合體（IXa－VIIIa）的輔因子，失活後第十因子活化減少。 APC 的作用對象是 Va、VIIIa，不是 IXa、VIIa、Xa 這類酵素型因子，也不是無活性的 V、VIII。 蛋白質 S 是 APC 的輔因子，同樣是維生素 K 依賴性蛋白，但本身沒有酵素活性；它協助 APC 在磷脂膜表面發揮作用。蛋白質 S 不需要被凝血酶－TM 活化，也不是活化蛋白質 C 的物質。 五、其他抗凝相關物質的區分 物質主要作用是否作用於 Va、VIIIa APC使 Va、VIIIa 失活是 凝血酶游離時促凝，可活化 V、VIII；與 TM 結合後活化蛋白質 C否（游離凝血酶反而活化 V、VIII） 抗凝血酶（antithrombin）抑制凝血酶、Xa 等絲胺酸蛋白酶，受肝素加強否 α2-巨球蛋白（α2-macroglobulin）廣泛捕捉蛋白酶，如凝血酶、胞漿素否 TFPI抑制組織因子－VIIa 複合體及 Xa否 狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant）抗磷脂抗體，使體外磷脂依賴性凝血時間延長，臨床上反而與血栓有關否 六、細胞保護與抗發炎作用 EPCR 位於血管內皮細胞表面，不在血小板上。EPCR 可結合蛋白質 C 與 APC：一方面把蛋白質 C 帶到凝血酶－TM 複合體附近，增加活化效率；另一方面，與 EPCR 結合的 APC 可經由內皮細胞上的蛋白酶活化受體（PAR-1）傳遞訊號，產生抗發炎、抗細胞凋亡及維持內皮屏障完整等細胞保護作用。 抗凝作用：APC＋蛋白質 S 使 Va、VIIIa 失活。 細胞保護作用：APC－EPCR 經 PAR-1 訊號傳遞。 七、蛋白質 C 系統異常的臨床意義 TM、蛋白質 C 或蛋白質 S 任一缺乏，或第五因子對 APC 產生抗性（如 factor V Leiden），都會使 Va、VIIIa 無法有效失活，凝血酶生成增加，表現為血栓傾向。判讀方向一律是：抗凝能力下降 → 凝血酶生成增加 → 血栓風險增加。 常考陷阱 活化反應的酵素與輔因子顛倒或換錯：活化蛋白質 C 時，酵素是凝血酶、輔因子是 TM。選項寫「TM，protein S」「Factor V，thrombin」「Factor VIII，factor Xa」都錯；蛋白質 S 是 APC 發揮抗凝時的輔因子，不屬於活化步驟。 「蛋白質 C 的輔因子是蛋白質 S」是正確敘述，指的是 APC 使 Va、VIIIa 失活時需要蛋白質 S。 「凝血酶－TM 可活化蛋白質 C 及蛋白質 S」是錯的：只活化蛋白質 C。 APC 的作用對象搭配錯誤：正確答案只有 Va 與 VIIIa；選項中混入 IXa、VIIa 都錯。 把 TM 當成凝血因子或血漿蛋白：TM 不是維生素 K 依賴性因子，不是肝臟合成的循環蛋白，也不儲存在血小板 α 顆粒。 TM 的作用寫成「活化」凝血因子：TM 不活化第 V、VIII、X 因子，也不促進凝血酶活化纖維蛋白原；TM 讓凝血酶改變特性與受質選擇性，轉去活化蛋白質 C。 「TM 參與抑制第八因子」是對的：經 APC 間接達成，不要因為 TM 不是蛋白酶就判錯。 張冠李戴其他抑制物的功能：抑制組織因子－VIIa 是 TFPI；抑制凝血酶與 Xa 為主的是抗凝血酶；TM 不抑制 PAI-1、不活化 PAI，也與血管收縮、thromboxane A2 合成無關。 纖溶方向邏輯錯誤：「藉由抑制 PAI 而抑制纖維蛋白溶解」本身自相矛盾，抑制 PAI 只會使纖溶增強，不會抑制纖溶。 EPCR 的位置：在血管內皮細胞，不在血小板。 TM 分布寫成絕對：「表現在內皮細胞表面」正確，「只存在內皮細胞中」錯誤。 蛋白質 C 的結構：有 Gla 區域、有 EGF 區域、活性需要維生素 K，但沒有 kringle 區域。 TM 缺乏的後果：是血栓，不是出血、血小板下降或紅血球破碎。 Va、VIIIa 的抑制者：是 APC，不是凝血酶、α2-巨球蛋白或狼瘡抗凝物。 記憶口訣 「凝血酶當刀、TM 當把，切出 APC；APC 帶 PS，專砍五八（Va、VIIIa）；EPCR 住內皮，抗凝又護細胞。」 「蛋白 C：有 Gla、有 EGF、要維 K，沒有 kringle。」